《Neurosurgical Review》：The use of artificial intelligence and machine learning to predict tumor recurrence in high-grade gliomas: a systematic review
根据PRISMA指南进行了一项系统综述。研究人员检索了PubMed、ScienceDirect和Web of Science数据库中关于使用人工智能（AI）/机器学习（ML）预测高级别胶质瘤（HGGs）疾病复发的报告。使用随机效应模型和逆方差加权法，对每篇手稿中表现最佳的模型的关键性能指标（灵敏度、特异度和准确度）进行了合并分析。总共选择了14篇手稿，包含1,540名患者，进行系统综述和分析。在纳入的研究中，13/14（92.9%）为回顾性研究设计，1/14（7.1%）为前瞻性研究设计。在1,540名患者中，1,530名（99.3%）和10名（0.7%）分别被组织学分类为世界卫生组织（WHO）IV级和III级。九项研究（9/14，64.3%）检查了接受全切术（GTR）后辅助放疗（RT）的患者，五项研究（5/14，35.7%）检查了接受次全切术/近全切术（STR/NTR）后辅助RT的患者。随机森林（RF）模型最常被使用，T2-FLAIR序列最常被纳入模型训练。模型的合并灵敏度和特异度分别为81%（95%置信区间（CI）：73–87；I2 = 85.2%）和75%（95% CI：65–85；I2 = 91.9%），合并准确度为79%（95% CI：64–92；I2 = 87.8%）。在敏感性分析后，相应的估计值分别为81%（95% CI：77–84；I2 = 0.0%）、84%（95% CI：79–88；I2 = 38.8%）和89%（95% CI：83–95；I2 = 0.0%）。在过去的十年中，开发用于预测HGGs肿瘤复发的AI/ML模型一直是一个新兴的研究领域。虽然需要在更大规模的前瞻性数据库中进行持续验证，但初步证据表明，现有模型在灵敏度、特异度和准确度方面表现合理。
引言
高级别胶质瘤（HGGs）是侵袭性原发性颅内肿瘤，尽管有标准化治疗，但预后不良[1]。这些肿瘤的侵袭性要求进行最大安全范围的细胞减灭手术，并辅以放疗和化疗的联合多模式治疗[2]。尽管采取这种积极方法，中位总生存期（OS）仍为12–16个月[1]。
HGGs的弥漫性使得仅通过手术切除难以实现肿瘤控制。有充分证据表明，HGGs在诊断时可能已存在高度临床下的肿瘤播散，但确定疾病范围并预测肿瘤复发是困难的。因此，人们建议从治疗开始就进行超最大范围切除，以改善患者预后[3, 4]。在增强肿瘤边缘之外扩大切除范围，尽管在某些病例中技术上可行，但目前并未基于对周围T2-FLAIR信号非增强病变中哪些区域最可能进展的理解来指导。此外，已证明一部分胶质瘤在手术后可能表现出更具侵袭性的临床病程，并在开始辅助化疗和放疗前出现影像学复发。这些HGGs被称为快速早期进展者（REP），与无进展生存期和总生存期的缩短相关[5]。目前，尚无标准术前模型可预测REP。
在诊断时更好地理解疾病范围将具有临床信息价值。获得预测肿瘤复发区域的能力将有助于治疗规划。人工智能（AI）和机器学习（ML）是日益被利用的工具，可促进医学中的诊断和治疗进展[6]。此前，这些工具已被应用于区分HGGs中的肿瘤复发与治疗相关变化[7, 8]。因此，开发整合常规和先进影像学特征到复发预测模型中的AI和ML模型的兴趣日益增长。这样的模型将能够实现高度个性化的HGGs管理方法。在本综述中，研究人员评估并综合了现有关于AI和ML方法预测HGGs肿瘤复发的文献。此外，研究人员讨论了未来应用并提出了未解决的临床问题。
方法
研究设计与纳入标准
研究人员根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行了一项系统综述[9]。该研究旨在检查现有关于使用AI或ML技术（包括神经网络（NN））预测HGGs（定义为世界卫生组织（WHO）III级和IV级）肿瘤复发的文献。研究纳入标准如下：（1）经组织病理学诊断为WHO III级或IV级胶质瘤；（2）影像学资料经过AI/ML/NN建模；（3）对模型在检测肿瘤复发方面的性能进行了定量或定性分析。纳入的研究跨越了两个WHO分级版本，因此在2021年更新第五版之前发表的文献中，HGG的定义遵循更新的第四版（2016年）WHO分级方案[10, 11]。
检索策略
检索了三个主要数据库以获取相关文献：PubMed、ScienceDirect和Web of Science。每个数据库从建库至2025年3月进行了系统检索。检索词包括：“High-grade-glioma”、“Glioblastoma”、“WHO grade III glioma”、“WHO grade IV glioma”、“Anaplastic Astrocytoma”、“Gliosarcoma”、“Artificial Intelligence”、“Machine Learning”、“Neural Network”、“recurrence”、“prediction”。还使用了PubMed中的医学主题词（MeSH）术语。对选定文章的参考文献部分进行了审查，以获取相关出版物。
研究筛选
非英文文本被排除在分析之外。荟萃分析、综述、会议摘要、灰色文献、书籍章节、社论和病例报告也被排除。报告WHO I级和II级数据、缺乏足够结局数据以及未分析基于影像的复发预测的研究被排除。文献检索由两位独立作者（S.J）和（T.K）并行进行，最终文章纳入列表中的差异通过小组共识解决。
数据提取
从选定文章中提取以下数据，并上传至预先设计的Excel表格：作者姓名、研究设计、患者数量、WHO分级、影像学模态、复发标准、性能指标（灵敏度、特异度、曲线下面积（AUC）、准确度）以及初始治疗。两位作者（T.K）和（S.J）独立提取数据，差异通过小组共识解决。
质量评估
使用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）队列研究关键评估工具评估可能纳入最终分析的手稿。如果手稿评分为低至中等偏倚风险（≥60%），则纳入。
统计分析
连续变量和分类变量以中位数（范围）或事件率（%）报告。对灵敏度、特异度和准确度进行合并分析，结果以森林图图形化显示。选择随机效应模型，使用逆方差加权法获得点估计值。为了考虑研究间的异质性，特别是在研究数量有限的情况下，研究人员对总体效应估计的标准误应用了Hartung-Knapp调整[12]。灵敏度、特异度和准确度的点估计值来自每项研究中表现最佳的模型，即每项研究的外部验证（“测试队列”）。灵敏度值的事件率代表真阳性率，使用公式反推计算：真阳性 = (灵敏度 × (真阳性 + 假阴性))。类似地，特异度值的事件率代表真阴性率，使用公式反推计算：真阴性 = (特异度 × (真阴性 + 假阳性))。计算I
2统计量以捕捉研究间异质性，I
2值<30%、30-60%和>60%分别定义为低、中和高异质性。为了调查和减少研究间异质性，进行了留一法敏感性分析，依次移除单个研究，直到异质性最小化，理想情况下接近0%。分析使用GraphPad Prism 10.3.1版本以及R编程环境4.2.2版本中的meta、RTSA和metafor包进行。
结果
研究特征
图1详细描述了文献检索选择过程的PRISMA图。初始文献检索产生910篇文章，去除重复后减少为815篇。在对这815篇文章进行标题筛选后，760篇因缺乏关键词一致性而被排除。剩余55篇文章根据摘要进行筛选，随后排除39篇。最后，16篇文章进行全文审查，其中9篇被排除，最终从检索过程中识别出7篇文章；根据文章参考文献进行手动检索，额外识别出7篇文章，共14篇符合审查条件的文章（图1）。总体而言，纳入的研究为回顾性（13/14，92.9%）或前瞻性（1/14，7.1%）（表1）。总共纳入1,540名患者，其中1,530名（99.3%）为IV级，10名（0.7%）为III级组织学。每项研究中的初始治疗包括全切术或次全切术，随后进行Stupp方案（13/14，92.9%）[2]。共使用了13种独特的算法，其中随机森林（RF）最为常见（表2）。超过一半（8/14，57.1%）的研究使用了神经肿瘤学反应评估（RANO）标准来评估复发（表1）。
以下影像学模态被用作模型的输入序列：T2-FLAIR（13，92.9%）、T1W（12，85.7%）、T1CE（9，64.3%）、DSC-MRI（7，50.0%）、DTI（4，28.6%）、ADC（2，14.3%）、DCE-MRI（1，7.1%）、MPRAGE（1，7.1%）、WB-MRS（1，7.1%）、1H-MRS（1，7.1%）（表2）。共使用了8种独特的验证策略，其中留一法交叉验证最为常见（表2）。灵敏度、特异度、准确度和曲线下面积的范围分别为0.62–0.97、0.48–0.97、0.54–0.92和0.52–1.0（表2）。
性能指标
模型的合并灵敏度和特异度分别为81%（95% CI：73–87；I2 = 85.2%）和75%（95% CI：65–85；I2 = 91.9%），合并准确度为79%（95% CI：64–92；I2 = 87.8%）（图2A-B和图3A）。在敏感性分析后，相应的估计值分别为81%（95% CI：77–84；I2 = 0.0%）、84%（95% CI：79–88；I2 = 38.8%）和89%（95% CI：83–95；I2 = 0.0%）（图2C-D和图3B）。
讨论
技术参数概述
过去十年间，医学影像的可及性已扩大。此外，AI和ML应用的整合已日益受到认可。当前研究主要集中在利用T1加权（T1-W）、T2-W和T2-FLAIR（液体衰减反转恢复）输入用于AI/ML过程中的最基础水平，以增强当代影像能力[1, 6,7,8, 10,11,12,13,14,15,16,17,18]。这些影像模态有助于学习和建模对比增强区域，并区分水肿区域与细胞浸润区域；更先进的影像模态已被用于增加这些模型的复杂性。在最早的报告之一中，研究人员添加了弥散张量成像（DTI）和弥散敏感性对比成像（DSC-MRI）的使用，以促进超越T1-W、T2-W和T2-FLAIR扫描范围的理解[6]。随着DTI的出现，研究人员能够识别白质束及其与邻近肿瘤的关系。为了AI/ML建模的目的，Akbari等人定义了几个关键影像特征，包括径向弥散率（RAD）、分数各向异性、轴向弥散率（AX）和迹（TR），这些特征可以被提取并用于确定可能的肿瘤浸润区域[13]。Akbari等人工作中使用DSC-MRI代表了中枢神经系统（CNS）肿瘤AI/ML建模中功能影像的最早应用之一[13]。从该影像模态导出的关键指标是相对脑血流量（rCBF）、相对脑血容量（rCBV）和平均通过时间（MTT）[13]。通过主成分分析，DSC-MRI的最高贡献元素被用于合成整体脑灌注动力学，这些动力学在肿瘤浸润存在时发生改变[13]。在Akbari和Rathore等人的工作之后，Yan等人首次展示了将1H MR光谱数据采集用于CNS肿瘤检测中的AI/ML[15]。MR光谱学能够量化代谢物，最显著的是N-乙酰天门冬氨酸（NAA）和胆碱（Cho），进一步以Cho/NAA比值形式操作化，以估计目标影像区域内的细胞周转[15]。这强化了利用动态影像参数来增强AI/ML过程稳健性的做法。最近，Rivera等人的一篇手稿中，使用了全脑磁共振波谱（WB-MRS）来预测胶质母细胞瘤浸润区域[18]。
无论选择哪种影像模态进行研究，用于提取和应用影像特征的基本原理和过程通常是一致的。整个过程可以定义为以下步骤：图像配准、分割和影像特征提取。开发AI/ML模型的第一步涉及图像配准过程，这是一种将多个图像对齐到统一坐标系的方法。此后，用户必须定义“感兴趣区域（ROIs）”以促进分割。分割过程通常通过使用商业软件完成，例如“胶质瘤图像分割与配准（GLISTR）” [1, 6]。利用图像分割后新定义的ROIs，进行特征提取过程，从而能够在体素层面识别独特的影像特征。最后，使用ML模式分类器将影像特征与现实病理示例相关联；此类模式分类器的常见选择包括支持向量机（SVM）和随机森林分类器（RF）。
当代模型
Akbari等人是最早尝试将AI/ML模型应用于影像学预测未来胶质母细胞瘤复发的研究之一[13]。在该研究中，图像使用GLISTR协议进行分割，并定义了三个不同的图像标签：增强病灶、非增强病灶和瘤周水肿[13]。瘤周区域进一步被细分为“近”和“远”，近区域特征为紧邻增强病灶[13]。该研究中的标记方法基于一个固有假设，即增强病灶附近肿瘤浸润增加。随后，在来自这些预标记区域的体素上训练了一个SVM分类器，并应用于测试队列，以得出概率性肿瘤浸润图[13]。将浸润图与术后影像上的复发区域进行比较，结果显示出良好的一致性[13]。在他们的工作之后，Rathore等人再次证明了在瘤周空间内描绘肿瘤浸润区域并预测早期胶质母细胞瘤复发区域的能力[1]。Rathore等人通过额外使用定量影像组学特征增强了模型训练，这些特征包括：信号强度、体素距离、局部体素均值和局部中位数、局部体素对比度和熵，以及灌注时间动态[1]。同样，将概率性肿瘤浸润图与术后影像进行比较，结果显示出强一致性[1]。
2020年，Yan等人进一步证实了在瘤周空间内辨别密集浸润肿瘤区域的能力，尽管使用了神经网络，这是当前性能最先进的技术[15]。有趣的是，在他们的工作中，研究人员将显示影像学进展的术后图像与术前图像进行配准，并训练了一个神经网络工具，在外部验证队列中以92.4%的准确度预测进展[15]。2023年，Cepeda等人是首个使用多机构数据验证其IV级胶质瘤复发预测模型的研究组[14]。此外，未来肿瘤复发的三维图形表示超越了其前人的工作。来自迈阿密大学的一个研究组首次采用了一种新颖的基于全脑磁共振波谱（WB-MRS）的AI模型，该模型被开发并应用于预测影像学胶质母细胞瘤复发[18]。作者成功根据五种关键代谢物区分了肿瘤复发区域：Cho、NAA、Cr、Glx和肌醇[18]。
最近，Yoon等人训练了一个公开可用的nnU-Net，这是一个神经网络模型，利用了常规和DCE-MRI来检测复发和非复发区域之间的差异血管“渗漏性”[20, 21]。该研究也是最早直接比较依赖常规MR图像和依赖先进MR成像（DCE-MRI）的模型之间灵敏度差异的研究之一[13]。该分析的结果显示，在复发模型灵敏度方面，先进影像组（80%）优于常规影像组（40%）（p = 0.03）[20]。
临床意义
HGGs的复发几乎不可避免；因此，关于手术和临床管理范围的持续争论存在。HGGs患者的标准手术规划侧重于定位增强T1-W MRI上的对比增强区域[1, 6]。不幸的是，众所周知，残余浸润肿瘤区域（可能在增强MRI上不显示增强）可能在手术切除后残留。这一点得到支持：大多数复发发生在对比增强肿瘤边缘附近[13]。事实上，Shah等人证明了切除周围FLAIR信号区域相比仅切除对比增强区域具有生存获益[19]。虽然通常在手术切除后对肿瘤周围扩大的临床靶体积进行放疗，但剂量是均匀施加的，并且不考虑不同细胞密度区域[14, 15]。因此，通过更好地理解胶质母细胞瘤中非增强浸润性肿瘤成分的空间范围，可以实现更精确的手术和放射外科规划[22, 23]。
像AI和ML这样的先进方法的使用已证明能够区分HGG中的肿瘤浸润，更重要的是，以合理的准确度预测复发区域[1, 6,7,8, 10,11,12,13]。最终，这可以促进更大的切除范围、更个性化的手术，以及在某些情况下进行超最大范围切除。切除范围的改善对无进展生存期（PFS）的改善至关重要，在HGG背景下，PFS是总生存的替代指标[1]。无论如何，促进改善PFS和延缓进展能够引入和升级替代疗法或参与临床试验。此外，可以在高肿瘤浸润区域应用放疗剂量递增策略，以改善局部肿瘤控制。然而，在规划剂量递增策略时必须谨慎，因为治疗窗可能较窄。因此，精确识别肿瘤细胞与健康实质比例最高的区域对于减少放疗毒性至关重要。
总体而言，本综述审查的研究表明，存在一组与人类识别无法察觉的肿瘤浸润区域一致相关的影像特征。就目前而言，关于HGG的临床决策通常发生在显著进展之后，因此决策在时间和替代治疗资格方面可能受限。超出HGG的范围，这些研究展示的许多基本过程和发现可能适用于其他CNS和非CNS起源的肿瘤。
技术局限性
这些研究中看到的最关键局限性之一是缺乏来自浸润性瘤周区域的组织病理学金标准[6]。此外，在采用ROI方法的模型中，基于假设的肿瘤细胞在增强核心附近和远处的分布而进行的任意指定可能存在根本缺陷。一个稳健的AI/ML模型的开发和训练依赖于高度颗粒化数据的提取，这与间隔MRI扫描的次数相关。在实际应用中，患者可能每三到六个月才获得一次影像，这限制了模型训练。研究中的另一个关注点是对比增强区域被手术切除的程度。在每项研究中，并非每个受试者的对比增强肿瘤都被均匀切除，因此在“次全”切除的病例中，残留增强肿瘤可能干扰分析。许多研究仅限于单一机构，限制了其推广性。这些研究的回顾性性质使其容易受到潜在选择偏倚的影响。最后，在这些队列中，肿瘤复发的定义存在不一致性。该领域的研究人员必须采用标准化标准来测量复发；一个被广泛接受的例子是RANO标准。
结论
在过去的十年中，人们一直努力使用AI和ML定义HGGs手术切除后的肿瘤复发区域。尽管文献稀少，但有初步证据表明，使用标准影像序列和先进模态都可以预测术后肿瘤复发。通过纳入组织病理学分析来完善这些AI/ML模型将促进模型的稳健性。除了革新HGGs的手术结果外，这项技术可能适用于中枢神经系统内外的其他肿瘤。
