《Dermatology and Therapy》：Treatment Outcomes of Lebrikizumab after Switching from Dupilumab in Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis involving the Head and Neck Area
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特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，在儿童中患病率估计为15–25%，在成人中为3–7%[1]。关键特征包括伴有剧烈瘙痒的湿疹样病变，临床表现因病变阶段、年龄、种族和解剖部位而异[2]。头颈部（H&N）区域因其独特的解剖学和免疫学特征，加上持续暴露于刺激
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，在儿童中患病率估计为15–25%，在成人中为3–7%[1]。关键特征包括伴有剧烈瘙痒的湿疹样病变，临床表现因病变阶段、年龄、种族和解剖部位而异[2]。头颈部（H&N）区域因其独特的解剖学和免疫学特征，加上持续暴露于刺激物和环境因素，被认为是一个难治区域[3]。白细胞介素（IL）-13的过度表达被认为是AD发病机制中的主要因素。来瑞奇珠单抗（Lebrikizumab）是一种新型靶向IL-13的单克隆抗体，可选择性地阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体受体信号复合物的形成，最近已获批用于成人和青少年中重度AD的治疗[4]。然而，关于来瑞奇珠单抗在头颈部区域临床反应的现实世界证据仍然有限[5, 6]。在研究人员最近的一项回顾性多中心研究中，研究人员报告了在生物制剂/JAK抑制剂初治和既往治疗过的成人中重度AD患者中，来瑞奇珠单抗治疗长达16周的临床结局[7]。在这项事后亚组分析中，研究人员评估了在成人中重度AD患者中，因疗效不足或结膜炎从度普利尤单抗（Dupilumab）转换而来的来瑞奇珠单抗在敏感的头颈部区域的有效性和安全性。患者在第0周和第2周接受500 mg来瑞奇珠单抗负荷剂量，随后每2周接受250 mg来瑞奇珠单抗直至第16周。主要结局在治疗开始后的基线、第4周和第16周使用湿疹面积和严重程度指数（EASI）和头颈部特异性EASI进行评估。评估来瑞奇珠单抗整体有效性的次要结局包括瘙痒严重程度和睡眠质量（通过数字评分量表NRS-itch和NRS-sleep测量）、疾病严重程度（通过体表面积BSA、研究者整体评估IGA和特应性皮炎评分SCORAD指数）以及患者心理健康评估（通过皮肤病生活质量指数DLQI）[7]。连续变量以均值±标准差（SD）表示，分类变量以数量和百分比报告。使用配对t检验评估基线与第16周的平均变化及相应的95%置信区间（CI），使用Medcalc软件（版本23.5.5，比利时奥斯坦德）。
**研究背景与问题**
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，以湿疹样病变和剧烈瘙痒为主要特征，全球儿童患病率约为15–25%，成人约为3–7%。其发病机制涉及遗传、免疫及环境因素的复杂相互作用，其中白细胞介素（IL）-13的过度表达被认为是关键的致病驱动因子。头颈部（H&N）区域由于解剖结构特殊（如皮肤屏障薄、皮脂腺丰富）、免疫微环境独特（如朗格汉斯细胞密度高）以及持续暴露于刺激物、紫外线、马拉色菌和过敏原，成为AD治疗中的难点区域。目前，度普利尤单抗（Dupilumab）作为靶向IL-4/IL-13信号通路的生物制剂，在整体AD管理中高效，但在头颈部区域可能疗效不足，且常伴随结膜炎等不良反应，导致部分患者需转换治疗。来瑞奇珠单抗（Lebrikizumab）是一种新型高亲和力人源化单克隆抗体，选择性结合IL-13并阻止其与IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体受体复合物的形成，从而抑制IL-13信号传导，同时保留I型IL-4受体（IL-4Rα/γc）的功能，这一机制可能有助于维持眼部表面稳态。然而，在现实世界中，来瑞奇珠单抗对头颈部区域的疗效证据仍有限，尤其是从度普利尤单抗转换而来的患者。为此，研究人员开展了一项事后亚组分析，评估在成人中重度AD患者中，既往因疗效不足或结膜炎从度普利尤单抗转换为来瑞奇珠单抗后，头颈部区域的有效性和安全性。该论文发表在《Dermatology and Therapy》。
**研究设计与技术方法**
本研究为一项回顾性多中心研究的事后分析，纳入来自意大利多个中心的19例中重度AD成人患者，这些患者均因度普利尤单抗疗效不足（缺乏或丧失疗效）或出现结膜炎而转换为来瑞奇珠单抗。主要技术方法包括：①受试者按照标准方案接受来瑞奇珠单抗治疗（第0周和第2周负荷剂量500 mg，随后每2周250 mg维持至第16周）；②疗效评估采用湿疹面积和严重程度指数（EASI）及其头颈部亚评分（EASI H&N）作为主要结局指标；③次要结局包括瘙痒严重程度（NRS-itch）、睡眠质量（NRS-sleep）、体表面积（BSA）、研究者整体评估（IGA）、特应性皮炎评分（SCORAD）和皮肤病生活质量指数（DLQI）；④所有测量在基线、第4周和第16周进行；⑤统计分析采用配对t检验及95%置信区间（CI），使用Medcalc软件。研究未涉及分子或微生物组学分析。
**研究结果**
1. **总体疗效：头颈部及全身EASI显著改善**
在19例患者中，总EASI从基线22.8±13.3降至第4周9.5±7.6（降低58.5%），第16周进一步降至6.1±6.7（降低73.3%，95% CI ?22.8至?10.6，p<0.0001）。头颈部EASI（EASI H&N）从基线4.6±1.8降至第4周2.7±2.2（降低41.2%），第16周降至1.8±1.8（降低60.1%，95% CI ?3.6至?1.9，p<0.0001）。表明来瑞奇珠单抗在全身和头颈部区域均带来快速且持续的改善。
2. **因疗效不足转换患者的亚组分析**
在因度普利尤单抗缺乏或丧失疗效而转换的15例患者中，总EASI在第4周降低55.6%（22±13.5至9.7±8.1），第16周降低70.3%（6.5±7.4，95% CI ?22.5至?8.3，p=0.0004）；EASI H&N在第4周降低35.1%（4.4±1.9至2.6±2.2），第16周降低58.0%（1.9±2.1，95% CI ?3.6至?1.6，p=0.0001）。结果与整体人群一致，提示即使在度普利尤单抗反应不佳的患者中，转换至来瑞奇珠单抗仍能有效改善头颈部病变。
3. **伴随局部治疗的影响**
在伴有或不伴有伴随AD局部治疗（如外用糖皮质激素57.9%、外用钙调神经磷酸酶抑制剂10.5%）的患者中，第16周总EASI降低幅度分别为71.2%和77.8%（p=0.37），头颈部EASI降低幅度分别为62.2%和57.2%（p=0.27），两组间无显著差异，表明来瑞奇珠单抗的疗效不受伴随局部治疗的影响。
4. **次要结局的全面改善**
从基线至第16周，瘙痒NRS评分降低74.4%（7.2±2.3降至1.8±2.2，95% CI ?6.9至?3.8，p<0.0001）；睡眠NRS评分降低81.3%（5.1±3.4降至0.9±2.2，95% CI ?5.7至?2.5，p<0.0001）；BSA降低73.7%（39.9±25.9降至10.5±10.9，95% CI ?46.7至?12.1，p=0.0019）；SCORAD指数降低83.4%（49.3±25.9降至8.2±9.3，95% CI ?69.5至?12.8，p=0.014）；IGA评分降低63.2%（3.2±0.7降至1.2±1.0，95% CI ?2.6至?1.4，p<0.0001）；DLQI改善67.3%（18.9±6.2降至6.2±5.8，95% CI ?18.6至?6.9，p=0.0004）。所有指标均显示统计学显著改善。
5. **安全性**
在16周随访期间，未报告任何不良事件，包括结膜炎复发，提示来瑞奇珠单抗在该转换人群中具有良好的安全性特征。
**讨论与结论**
讨论部分指出，头颈部区域是AD治疗的难点，度普利尤单抗对该区域疗效有限且常伴结膜炎。来瑞奇珠单抗通过选择性抑制IL-13，同时保留I型IL-4受体信号，可能有助于维持眼部表面稳态，这解释了本研究中未观察到结膜炎复发的原因。结果与ADapt III期试验一致，并与其他选择性抗IL-13药物（如Tralokinumab）转换研究结果相呼应。尽管从双靶点IL-4/IL-13阻断转换为选择性IL-13抑制的机制尚未完全阐明，但已有证据提示IL-13可能参与皮肤微生物组重塑，ECZTRA-1试验数据显示选择性IL-13阻断可正常化皮肤菌群失调并减少金黄色葡萄球菌。研究局限性包括：回顾性设计、样本量小（19例）、部分患者使用的伴随局部治疗无法完全排除其对疗效的贡献、部分患者报告结局指标数据缺失、缺乏分子或微生物组分析以明确机制。然而，研究者评估和患者报告结局的一致性改善，以及良好的安全性和与既往报告的一致性，支持了结果的临床意义。
**结论**：来瑞奇珠单抗在从度普利尤单抗转换的成人中重度AD患者中，对头颈部区域显示出快速且显著的疗效，同时改善全身皮损、瘙痒、睡眠和生活质量，且未观察到不良事件。研究结果支持来瑞奇珠单抗可作为度普利尤单抗疗效不足或出现结膜炎后的一种有效转换治疗选择，但需更大规模的前瞻性研究进一步验证。
