在NTG诱导的慢性偏头痛小鼠模型中，靶向神经元FKBP5可通过抑制NF-κB介导的神经炎症来减轻机械性痛觉过敏

《The Journal of Headache and Pain》：Targeting neuronal FKBP5 attenuates mechanical allodynia by suppressing NF-κB-mediated neuroinflammation in an NTG-induced chronic migraine mouse model

　　

摘要

背景

慢性偏头痛是一种严重的神经系统疾病，其特征是三叉神经血管持续敏感化及神经炎症。虽然FK506结合蛋白51（FKBP5）能够调节慢性疼痛中的脊髓神经炎症，但其在三叉神经痛觉处理及慢性偏头痛发病机制中的作用仍不明确。

方法

我们使用了硝石甘油诱导的慢性偏头痛小鼠模型。首先对从三叉神经尾核组织裂解液中提取的总RNA进行RNA测序，随后通过逆转录定量PCR、Western blotting和免疫荧光技术验证目标基因的表达情况。为确定因果关系，我们在三叉神经尾核中利用神经元特异性的CRISPR-Cas9系统敲除Fkbp5基因，同时使用特定的FKBP5拮抗剂SAFit2以及核因子κB抑制剂PDTC进行药物干预。通过冯弗雷纤维测试评估类似偏头痛的行为表现，并结合生化分析检测NF-κB信号通路的激活情况以及三叉神经血管的神经炎症程度。

结果

RNA测序、RT-qPCR、Western blotting和免疫荧光实验均表明，经硝石甘油处理的小鼠三叉神经尾核中Fkbp5 mRNA和FKBP5蛋白的表达显著升高，且主要存在于神经元中。与此同时，该区域还存在明显的微胶质细胞和星形胶质细胞活化现象。无论是神经元特异性的Fkbp5基因敲除，还是用SAFit2进行药物抑制，都能显著减轻硝石甘油引发的眶周及后爪机械性过敏反应。此外，FKBP5缺乏还会抑制硝石甘油诱导的p65和IκBα的磷酸化，从而有效阻止包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α在内的促炎细胞因子的释放，同时也能抑制降钙素基因相关肽和c-Fos的过度表达。尤为重要的是，使用PDTC靶向阻断NF-κB信号通路，可再现FKBP5缺乏所带来的保护性行为和生化效应。

结论

我们的研究证明，神经元中的FKBP5与慢性偏头痛的发病机制密切相关。FKBP5通过激活NF-κB介导的神经炎症信号通路，进而加剧机械性过敏反应。因此，针对FKBP5开发治疗策略有望成为治疗慢性偏头痛的有效途径。

图形摘要