EMMA-STRAT：一种基于多组学的机器学习框架，用于区分子宫内膜癌的分子亚型及MSI状态

《BioData Mining》：EMMA-STRAT: a multi-omics based machine learning framework for stratification of endometrial carcinoma molecular subtypes and MSI status

　　

摘要

背景

子宫体内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其分子异质性会影响预后和治疗反应。尽管TCGA定义的分子亚型以及多组学数据集提升了人们对子宫体内膜癌的生物学认知，但经过外部验证的用于分子分型的计算框架仍然十分有限。为解决这一问题，我们开发了EMMA-STRAT，这是一种基于监督学习的多组学机器学习框架，它能整合mRNA表达、miRNA表达和DNA甲基化数据，用于分类子宫体内膜癌的基因组亚型及微卫星不稳定性状态。

结果

我们以TCGA队列（N＝433）作为模型开发和内部验证的依据，对六种分类器进行了对比测试，并在两个独立的临床蛋白质组肿瘤分析联盟队列（N＝95和N＝108）上评估了最终模型的性能。多组学数据整合后的模型表现始终优于单一组学模型，其中RNA表达是效果最佳的独立分析指标。在MSI-H与MSS的分类中，基于每个组学层20个经SVM筛选出的特征训练得到的LightGBM模型，其内部平衡准确率为98.1%，外部平衡准确率则在93.1%到94.9%之间。而对于四类基因组亚型的分类，基于每个组学层50个经LASSO筛选出的特征训练得到的多层感知器模型，内部平衡准确率为89.1%，外部平衡准确率则在84.7%到86.2%之间。与参考模型相比，这两种模型都具有较好的区分能力和概率校准能力，不过对于包括POLE在内的低发病率类别，其概率校准结果需谨慎解读。通过基于SHapley加性解释方法的可解释性分析，我们确定了模型选中的特征，包括MLH1、CDKN2A、PPP4R4和hsa-miR-378a，后续分析也证实了这些特征的生物学合理性。所有结果均可通过https://naisarg14.github.io/EMMA-STRAT-web-viewer/index.html上的交互式浏览器查看。

结论

EMMA-STRAT是一种经过外部验证、适用于研究层面的计算框架，可用于子宫内膜癌的多组学分子分层分析。通过整合mRNA、miRNA和DNA甲基化数据，该框架能够在不同独立队列中准确预测MSI-H与MSS状态以及TCGA定义的基因组亚型。不过，由于EMMA-STRAT需要多组学数据，且尚未与现有的临床分类器进行直接比较，因此目前它更应被视为一种用于研究的分子分层工具，而非可直接用于临床决策的模型。这一框架为未来的前瞻性验证、临床病理学变量的整合，以及与基于ProMisE的或综合性的临床风险模型进行直接对比提供了基础。