一名苏丹女孩在儿童期出现帕金森综合征、肌张力障碍以及严重的肌肉萎缩，病因是一种新的纯合型DNAJ热休克蛋白家族（热休克蛋白40）成员C6移码变异，同时还发现了致病性BRCA1基因的次要异常：一例病例报告

《Journal of Medical Case Reports》：Childhood-onset parkinsonism, dystonia and severe muscle wasting in a Sudanese girl caused by a novel homozygous DnaJ heat shock protein family (heat shock protein 40) member C6 frameshift variant, with an incidental pathogenic breast cancer 1 gene secondary finding: a case report

　　

摘要

背景

DNAJC6相关青少年帕金森病是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，与辅助蛋白auxilin有关，该蛋白是网格蛋白介导的突触小泡回收过程中不可或缺的辅助因子。全球范围内报道的病例不足50例，且当初步检查结果正常时，这种疾病很容易被忽视。本文介绍了一名苏丹少女的病例，在经过漫长的诊断过程后，才发现了此前未报道的纯合性DNAJC6移码变异，而在诊断初期，她的病情还被误诊为功能性神经疾病。临床全外显子测序还意外发现了一个具有临床意义的BRCA1致病变异。

病例介绍

这名13岁的苏丹女孩是表兄表姐所生的长女，她早产出生，因严重呼吸窘迫而需要新生儿机械通气。在5岁之前，她的发育状况正常，此后首次出现上肢震颤。在接下来的8年里，她的病情逐渐发展为严重的青少年帕金森病：表现为双侧静止性和动作性震颤、肌强直、运动迟缓、全身性肌张力障碍，尤其是口颌部症状明显，还存在吞咽困难、严重消瘦、认知和行为功能下降、睡眠及自主神经功能紊乱、周期性眼肌危机以及3次独立发作的癫痫。大约11岁时，她已无法独立行走，必须依靠轮椅。此前的一些检查并未发现病因，因此被诊断为功能性神经疾病，而据此开具的多巴胺拮抗剂反而使她的病情恶化。后来通过全外显子测序，发现了在人群数据库中不存在的新型纯合性DNAJC6移码缺失突变（NM_001256864.2:c.1480del; p.Glu494ArgfsTer12），同时还发现了一个杂合性的致病性BRCA1缺失突变，这一发现具有临床意义。左旋多巴虽能部分改善她的运动功能，但也会引发运动障碍、视觉幻觉以及白天过度嗜睡等不良反应。随后将卡比多巴/左旋多巴的剂量增加到大约每5小时服用一次，进一步改善了她的步态和精细动作能力。

结论

该病例为DNAJC6基因变异谱系增添了此前未被报道的变异类型，并展示了该基因变异导致的最严重病症表现——除了常见的锥体外系症状外，还伴有皮质脊髓通路异常及危及生命的严重消瘦。这一病例说明了将进行性有机运动障碍过早归类为功能性疾病所带来的危害，尤其是此时还使用了多巴胺拮抗剂。同时发现的致病性BRCA1变异则体现了临床全外显子测序在诊断中的双重价值。对于儿童期发病的运动障碍，尤其是有近亲结婚史的病例，应常规进行早期基因检测，并将具有临床意义的次要检测结果纳入常规诊疗流程中。