综述：预后营养指数与非小细胞肺癌患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗预后之间的关联：一项荟萃分析

《Frontiers in Nutrition》：Association between prognostic nutritional index and prognosis in non-small cell lung cancer patients receiving PD-1/PD-L1 inhibitors: a meta-analysis

　　

摘要目的：本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，全面评估预后营养指数（PNI）对接受程序性死亡受体-1及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者长期生存的预测价值。方法：在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆数据库中进行了系统检索，截至2026年1月。纳入评估PNI与接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者生存结局之间关联的观察性研究。两名研究人员独立进行文献筛选、数据提取和方法学质量评估（使用纽卡斯尔-渥太华量表）。使用随机效应模型合并风险比（HR）及其95%置信区间（CI）评估异质性，并进行亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估。结果：共纳入14项研究，涉及2106例患者。荟萃分析结果显示，较高的PNI与显著改善的总生存期（OS）（HR=0.46，95% CI：0.34–0.64，p<0.00001）和无进展生存期（PFS）（HR=0.63，95% CI：0.52–0.76，p<0.00001）相关。亚组分析表明，无论研究区域（中国、土耳其、日本、英国）或PNI截断值（>45或≤45），PNI的预后价值保持一致。OS分析显示高度异质性（I²=89%），但敏感性分析结果稳健。发表偏倚评估提示OS存在发表偏倚，但经修剪和补充法校正后，PNI与OS之间的显著关联保持不变（校正后HR：0.47，95% CI：0.34–0.64）。结论：当前证据表明，较高的基线PNI与接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者改善的生存结局相关。PNI可作为风险分层的候选生物标志物，但其临床效用需在前瞻性研究中验证。

**引言**
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，约占所有肺癌病例的85%，其高发病率和死亡率构成重大全球公共卫生挑战。尽管传统治疗（手术、放疗、化疗）不断进步，但晚期NSCLC患者的预后长期不理想。近年来，靶向程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）从根本上改变了晚期NSCLC的治疗格局，但免疫治疗并非对所有患者有效，其客观缓解率仍有提升空间，且伴随独特的免疫相关不良事件。因此，准确识别最可能从ICIs中获益的患者是肿瘤免疫治疗领域的核心问题之一。患者的全身炎症反应和营养状态被认为在抗肿瘤免疫应答中发挥关键调节作用，作为易于获取且成本低廉的潜在预测指标受到广泛关注。慢性炎症可促进肿瘤发展并塑造免疫抑制微环境，削弱免疫治疗效果；营养不良和癌性恶病质与免疫功能下降、治疗耐受性差及不良预后密切相关。预后营养指数（PNI）是反映机体营养状态和炎症水平的复合指标，计算公式为：PNI = 血清白蛋白（g/L）+ 5 × 外周血总淋巴细胞计数（×10⁹/L）。PNI值降低可能提示患者处于营养不良、全身炎症和淋巴细胞减少的不利状态，理论上会损害宿主抗肿瘤免疫能力，削弱ICIs疗效并导致不良生存结局。尽管PNI已在胃癌、结直肠癌等多种实体瘤中显示出预后价值，但在免疫治疗背景下NSCLC中的预测作用仍不明确，现有证据缺乏共识。近年来国内外多项研究探讨了PNI与接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者生存结局的关系，大多数为回顾性研究，覆盖土耳其、中国、日本和英国等多个地区。多数研究报告了较低PNI与较短总生存期（OS）和/或无进展生存期（PFS）的显著关联，支持其作为不良预后因素的作用。然而，不同研究在人群特征、PNI测量时间点和统计分析方法上的差异导致效应估计不一，可能产生矛盾结论。既往荟萃分析虽探讨了PNI与接受ICIs治疗的肺癌患者生存结局的关联，但检索截至2023年8月，且合并了发病机制、治疗方式和预后特征差异显著的两种肺癌类型，可能模糊了PNI在特定人群中的精确预测效能；此外，该研究未对导致异质性的关键因素（如ICI类型、研究区域差异、不同PNI阈值）进行深入亚组分析。因此，本研究旨在提供更聚焦、深入和更新的证据综合，专门针对NSCLC患者人群，将文献检索更新至2026年1月以纳入最新证据，除验证PNI对OS和PFS的整体预测价值外，创新性地根据研究地理位置和PNI阈值进行亚组分析，并采用修剪和补充法校正已识别的发表偏倚，增强结论稳健性，为PNI在NSCLC免疫治疗特定临床场景中的应用提供更及时、全面和方法学严谨的证据图谱。

**方法**
**文献检索**：本荟萃分析遵循PRISMA 2020声明，并在PROSPERO注册（CRD420261372560）。为识别评估PNI与接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者预后之间关联的相关研究，在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆数据库中进行系统文献检索，截至2026年1月。PubMed检索策略包括MeSH术语和自由词组合。为确保完整性，手工检索所有纳入文章的参考文献。文献筛选和评估由两名研究人员独立进行，分歧通过讨论解决。
**纳入与排除标准**：纳入标准为：P：诊断为NSCLC并接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者；E：高PNI；C：低PNI；O：任何生存结局，包括OS和PFS；S：研究设计为队列研究或病例对照研究。排除标准包括：方案、未发表数据、非原创性发表（如信件、摘要、评论、更正、回复）、单臂试验、综述文章以及数据不足（特别是无法提取或计算生存结局的HR和95% CI）的研究。仅纳入英文发表的研究。
**数据提取**：数据提取由两名研究人员独立进行，分歧由资深研究者裁定。提取数据包括：第一作者姓名、发表年份、地理区域、研究设计、人群特征、样本量、患者人口学信息、截断值，以及OS和PFS的经多因素Cox比例风险模型调整后的HR和95% CI。联系通讯作者获取缺失或不明确的数据。
**质量评价**：采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入观察性研究（队列研究和病例对照研究）的质量。预设评分7-9分为高质量研究，评价由双人独立进行，评分差异通过共识讨论解决。
**统计分析**：使用Review Manager软件（v5.4.1）进行分析。基于随机效应模型合并HR及其95% CI合成生存数据。异质性通过Cochrane Q检验和I²不一致指数量化，Q检验p<0.10且I²>50%定义为高度异质性。对基于两项以上研究的结果进行敏感性分析以评估稳健性。按研究区域和截断值进行亚组分析以探索显著异质性的来源。对于包含十项及以上研究的结果，使用Stata 15.1通过Egger回归检验评估潜在发表偏倚，p<0.05视为统计学显著。对于显示发表偏倚证据的结果，使用修剪和补充法校正估计值。

**结果**
**文献检索与研究特征**：综合检索共获得198篇记录，去重后筛选163篇标题和摘要，最终纳入14项研究，共2106例患者。纳入文献发表于2020年至2026年。表格总结了各研究的关键特征和方法学质量，包括研究区域（土耳其、中国、日本、英国）、研究设计（均为回顾性）、样本量、患者性别/年龄、PNI截断值（范围40-46.67）及NOS评分（均≥7）。
**PNI对OS的预后价值**：14项研究合成OS结果。荟萃分析显示，较高PNI与较长OS显著相关（HR: 0.46; 95% CI: 0.34, 0.64; p<0.00001），存在高度异质性（I²=89%, p<0.00001）。按区域进行的OS亚组分析显示，PNI与OS的关联在中国、土耳其、日本和英国仍显著，且土耳其和日本亚组的异质性降至0%。按PNI截断值进行的亚组分析显示，在截断值>45和≤45亚组中，PNI与OS的关联均显著，其中截断值≤45亚组的异质性降至22%。未报告具体PNI截断值的研究未纳入此亚组分析。
**PNI对PFS的预后价值**：10项研究合成PFS结果。荟萃分析显示，较高PNI与较长PFS显著相关（HR: 0.63; 95% CI: 0.52, 0.76; p<0.00001），无异质性（I²=47%, p=0.05）。
**发表偏倚**：使用Egger回归检验和漏斗图评估PNI对OS和PFS预后意义的发表偏倚。结果显示OS存在显著发表偏倚（Egger检验p=0.0001），PFS未检测到发表偏倚（Egger检验p=0.626）。采用修剪和补充法评估发表偏倚对OS的影响，结果显示校正后PNI与OS的显著关联未改变（HR: 0.47; 95% CI: 0.34, 0.64），表明OS结果不受发表偏倚影响。
**敏感性分析**：采用逐一剔除法评估每项研究对PNI预后价值总体HR的影响。OS和PFS的总体HR在依次排除单个研究后保持一致，表明结果稳健。

**讨论**
本荟萃分析的主要结果表明，较高的PNI与显著延长的OS和PFS相关，为PNI作为NSCLC有效免疫治疗预后生物标志物提供了证据。PNI基于血清白蛋白和外周血淋巴细胞计数计算，两者均为易于获取、成本低廉的血液检测指标，其预后价值具有潜在病理生理学基础。血清白蛋白水平反映机体营养状态、合成功能及全身炎症的负调节能力，低白蛋白血症常与癌性恶病质、慢性炎症和不良体能状态相关，直接或间接损害患者治疗耐受性和总生存。在免疫治疗背景下，淋巴细胞（尤其是CD8⁺细胞毒性T细胞）是PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤效应的关键效应细胞，较高基线淋巴细胞计数可能提示患者具有更强的“免疫储备”和更活跃的肿瘤免疫浸润潜能，从而对免疫治疗产生更好应答。因此，高PNI值提示患者可能处于营养状态良好、全身炎症可控、效应免疫细胞充足的良好状态，有利于免疫检查点抑制剂发挥疗效，实现更持久的疾病控制和生存获益。相反，低PNI代表营养不良-炎症-淋巴细胞减少综合征，可能提示免疫应答受损或耗竭，导致免疫治疗原发性或继发性耐药。
尽管PNI对OS和PFS显示出良好的整体预测价值，但分析中观察到显著的方法学异质性（尤其对于OS），提示不同研究间效应量存在实质性差异，其来源需仔细分析。异质性可能源于多种因素：首先，研究人群和治疗方案的差异（不同PD-1/PD-L1抑制剂及治疗线数）；其次，PNI截断值的差异（范围40-46.67），这种“高”和“低”PNI定义的不一致是导致异质性的重要原因，使得直接比较和合并效应估计变得困难。因此，我们进行了基于截断值的亚组分析。有趣的是，分析显示无论使用截断值>45还是≤45，PNI与OS的显著关联均维持，但截断值≤45亚组的异质性显著降至22%，提示在相对更严格的“低PNI”定义下，PNI的预后作用在不同研究间可能更一致。另一个重要异质性来源是地理或人群差异。亚组分析显示，PNI的预后价值在中国、土耳其、日本和英国人群中均显著，但土耳其和日本亚组的研究间无异质性，这可能反映了这些地区内人群的较高同质性或相对标准化的医疗实践。中国亚组仍显示较高异质性，可能与研究中样本量大、中心多、患者异质性高有关。
在评估证据稳健性和潜在偏倚方面，我们进行了一系列补充分析。敏感性分析显示，无论对于OS还是PFS，剔除任何单个研究均未导致合并HR的方向性改变或显著性丧失，证实了主要结论的稳健性及其不受任何单一研究过度影响。然而，发表偏倚评估提示OS分析存在显著发表偏倚。为评估该偏倚对结论的影响，我们使用修剪和补充法进行校正。令人鼓舞的是，即使模拟补充了潜在缺失的阴性研究，PNI与OS的显著负相关仍保持显著，置信区间与未校正值重叠，这一结果增强了研究发现的可靠性，表明尽管存在发表偏倚，PNI作为OS预测因子的核心结论是可靠的，不太可能被潜在的未发表数据推翻。
本研究结果与既往荟萃分析一致，证实PNI是接受免疫治疗的肺癌患者生存的潜在预测因子。但本研究在分析维度、方法学深度和临床指导性方面显著扩展和深化了分析：第一，严格限定人群为NSCLC患者，避免了病理异质性对PNI预测效能的潜在稀释或混杂效应；第二，在亚组分析层面，进一步探索了研究地点和PNI阈值这两个新颖且重要的分层因素；第三，方法学上使用修剪和补充法校正了显著的发表偏倚，确认了核心关联的稳定性，是对既往研究分析方法的重要补充，增强了证据的可靠性；第四，纳入了截至2026年的最新文献，保证了证据的时效性。因此，本荟萃分析不仅验证并巩固了PNI在预测肺癌免疫治疗预后中的基石地位，还通过聚焦特定人群、分析新异质性来源和增强方法学严谨性，为PNI作为NSCLC免疫治疗个体化管理实用工具提供了更新、更具针对性和更高级别的证据。
本研究结果与其他全身性炎症标志物（如全身免疫炎症指数（SII）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR））在NSCLC免疫治疗中的预后价值相互印证，共同强调了治疗前评估患者全身炎症和免疫状态的重要性。PNI的独特优势在于其同时包含营养和免疫维度，可能比单纯反映炎症细胞稳态的指标提供更全面的信息。然而，必须指出本荟萃分析纳入的研究绝大多数为回顾性设计，尽管这是当前该领域证据的主要形式，但其固有局限性（如选择偏倚、信息偏倚、不可控的残余混杂）意味着分析主要确立了PNI与预后之间的强关联，而非因果关系。此外，大多数研究来自亚洲，证明了PNI在这些人群中的价值，但结论在全球其他种族中的普适性有待进一步验证。
值得注意的是，PNI应更准确地理解为反映全身炎症、生理储备和免疫稳态的复合标志物，而非全面的营养评估工具。其计算仅基于血清白蛋白和淋巴细胞计数，两者均受营养状态、炎症水平、肝脏合成功能和免疫状态等多因素影响。低PNI往往无法区分其主要驱动因素是摄入不足、高代谢消耗、慢性疾病活动还是单纯免疫抑制。因此，PNI的核心临床价值在于其可及性，而非替代针对身体成分、膳食摄入或营养吸收的专业营养筛查。在解读其预后意义时，不应简单归因于“营养不良”，而应认识到其背后复杂的病理生理网络。
本研究也存在一些局限性：首先，由于原始数据报告的限制，无法对一些重要的潜在效应修饰因子进行更深入的亚组分析或meta回归，例如按PD-L1表达水平、肝转移存在、患者体能状态或是否接受联合治疗进行分层，这些分析对于识别PNI最具预测价值的特定患者亚组至关重要。其次，PNI是静态基线指标，无法分析治疗期间PNI的动态变化是否比单次基线测量具有更强的预测价值（部分研究表明治疗早期PNI升高可能与更佳治疗应答相关）。第三，主要关注生存结局，现有数据不足以对PNI与免疫治疗客观缓解率或免疫相关不良事件发生率的关系进行可靠的荟萃分析，而这些也是临床决策中的考量因素。
基于上述讨论，对未来研究方向和临床实践提出展望：在研究层面，迫切需要开展大规模、多中心、前瞻性观察性研究或对现有临床试验数据进行二次分析，以前瞻性验证PNI的预测价值并确定不同临床场景下的最佳截断值；研究应聚焦于将PNI与现有预测模型结合，并通过决策曲线分析等评估其净临床获益；探索动态监测PNI的预测价值也是有前景的方向。在临床实践层面，本研究证据支持将PNI作为NSCLC患者启动免疫治疗前简便实用的风险评估工具，临床医生在制定治疗决策时可考虑将基线PNI纳入综合评估系统；对于低PNI患者，应认识到其可能面临更差的生存预后，提示需要更密切的随访监测和更积极的 supportive care，同时条件允许时应考虑探索将其纳入强化治疗策略的临床研究。然而，在将PNI作为指导治疗升级或降级决策的唯一依据之前，仍需前瞻性干预性研究的证据。此外，PNI的低成本和高可及性使其在资源有限的医疗环境中的应用尤为重要。

**结论**
本系统评价和荟萃分析表明，较高的基线PNI与接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者改善的生存结局相关。鉴于本研究纳入的证据均来自回顾性设计且存在异质性，这些发现应被视为产生假设。作为低成本、综合性的指标，PNI在纳入常规临床决策之前，必须在前瞻性研究中验证其独立于已知预后因素的增量预测价值，并使用决策曲线分析等工具评估其临床效用。