《Frontiers in Oncology》：Prediction of MGMT promoter methylation in glioblastoma and grade 4 astrocytoma using fluid-suppressed chemical exchange saturation transfer MRI and machine learning-based segmentation
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摘要：引言：高级别胶质瘤（HGG）的治疗反应受O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化（MGMTpm）影响。化学交换饱和转移（CEST）磁共振成像（MRI）是一种用于潜在分子肿瘤表征的非侵入性方法，尽管先前研究报告了关于MGMTpm的不一致结果。本研究探
摘要：引言：高级别胶质瘤（HGG）的治疗反应受O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化（MGMTpm）影响。化学交换饱和转移（CEST）磁共振成像（MRI）是一种用于潜在分子肿瘤表征的非侵入性方法，尽管先前研究报告了关于MGMTpm的不一致结果。本研究探讨了液体抑制（FS）CEST指标和自动肿瘤分割在HGG中MGMTpm术前预测中的应用。方法：对44例HGG患者（平均年龄59岁，16名女性，24例MGMTpm，39例胶质母细胞瘤和5例星形细胞瘤，4级）进行了包含CEST成像的3 T MRI检查。研究人员手动并使用两种基于机器学习（ML）的模型（DeepBraTumIA和Raidionics）分割了对比增强肿瘤（ET）、坏死和瘤周水肿。从3.5 ppm处的FS酰胺质子转移加权信号（APTw）和2.0 ppm处的FS CEST信号（CEST@2ppm）中提取了最大值、最小值和基于百分位的指标，并用对侧正常表现白质归一化。计算了APTw/CEST@2ppm比值。在MGMTpm和非MGMTpm肿瘤之间进行了组间比较、Spearman相关分析和受试者工作特征曲线（含曲线下面积（AUC）），并对多重比较进行了校正。结果：与非MGMTpm肿瘤相比，MGMTpm肿瘤中发现了显著差异：所有分割方法中坏死区域的第90百分位和最大APTw更高；使用ML模型时ET中的第90百分位APTw、最大APTw和最大CEST@2ppm更高；使用Raidionics时坏死中的最大CEST@2ppm和最大比值更高。APTw和CEST@2ppm的结果在胶质母细胞瘤患者中保持一致，并进一步得到CEST指标与MGMTpm百分比之间显著负相关的支持。预测MGMTpm状态的最佳参数是ET和坏死中的最大APTw（AUC 0.76–0.82）以及ET和坏死中的最大CEST@2ppm（AUC 0.67–0.85），与特异性（59–82%）相比，实现了更高的敏感性（69–100%）。结论：HGG中的MGMTpm状态可通过液体抑制CEST MRI进行预测。使用公开可用的ML分割工具突显了临床环境中潜在的可重复工作流。未来需要采用优化采集方案和独立多模态验证的多中心研究。
**论文解读：基于液体抑制CEST MRI和机器学习分割预测高级别胶质瘤MGMT启动子甲基化状态**
**研究背景与问题**
根据世界卫生组织（WHO）2021年分类，胶质母细胞瘤（GBM）和星形细胞瘤（IDH突变型，4级）是高度侵袭性脑肿瘤，其分子特征显著影响替莫唑胺治疗效果，尤其是O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化（MGMTpm）状态。MGMT蛋白可修复替莫唑胺引起的DNA烷基化损伤，导致耐药；而MGMTpm可降低MGMT表达，改善患者生存。目前MGMTpm检测的金标准是组织活检和焦磷酸测序，但术前预测具有重要临床价值，例如指导神经外科手术策略（如更积极的完全切除）。磁共振成像（MRI）已被用于预测MGMTpm，但结果不一。化学交换饱和转移（CEST）MRI作为一种非侵入性分子成像技术，通过酰胺质子转移加权（APTw）成像等间接检测移动蛋白质和肽，在胶质瘤分级、复发鉴别和生存预测中显示出潜力，但针对MGMTpm的研究结果不一致。此外，液体抑制（FS）后处理技术可减少液体丰富区域（如坏死）的信号贡献，而机器学习（ML）分割模型（如DeepBraTumIA和Raidionics）可自动化肿瘤区域分割，提升工作流效率。因此，本研究旨在评估液体抑制APTw和2.0 ppm处CEST信号（CEST@2ppm）及其比值在区分高级别胶质瘤（HGG）MGMTpm状态中的诊断性能，并探索ML分割工具的应用价值。该论文发表在《Frontiers in Oncology》。
**主要关键技术方法**
研究人员纳入了44例来自瑞典隆德大学医院单中心回顾性队列的HGG患者（39例GBM，5例星形细胞瘤4级），使用3 T MRI扫描仪（MAGNETOM Prisma）采集CEST成像（参数：TR=10 ms，TE=2.54 ms，FA=12°，B1=2.0 μT，饱和时间744 ms，21个频率偏移从-5 ppm到5 ppm）。后处理通过Olea Sphere进行，包括时间/空间去噪、运动校正、B0校正，并采用线性插值计算APTw%和CEST@2ppm%信号，随后应用液体抑制（FS）校正。分割分别由手动（3D Slicer）和两种ML模型（DeepBraTumIA和Raidionics）完成，生成对比增强肿瘤（ET）、坏死和瘤周水肿的体积感兴趣区（VOI）。从每个VOI中提取归一化FS APTw%（nAPTw%）、归一化FS CEST@2ppm%（nCEST@2ppm%）和APTw/CEST@2ppm比值的最小值、最大值、中位数、第10和第90百分位，并以对侧正常表现白质（NAWM）中位数归一化。统计分析采用组间比较、Spearman相关和受试者工作特征曲线（ROC），并经过错误发现率（FDR）校正。
**研究结果**
- **患者特征**：44例患者（平均年龄59岁，16例女性），其中24例MGMTpm，20例非MGMTpm。两组在年龄、性别、肿瘤类型、位置、手术方式等方面无显著差异（表1）。
- **CEST指标组间比较**：经FDR校正后，非MGMTpm肿瘤相比MGMTpm肿瘤在以下指标上显著更高：所有分割方法中坏死区域的第90百分位和最大nAPTw%；ML模型（DeepBraTumIA和Raidionics）分割的ET中的第90百分位和最大nAPTw%；ML模型分割的ET中的最大nCEST@2ppm%；Raidionics分割的坏死中的最大nCEST@2ppm%和最大比值。在仅分析GBM患者时，APTw和CEST@2ppm的结果保持一致，但比值结果不显著（图3，补充表1-2）。
- **Spearman相关分析**：MGMTpm百分比（MGMTpm%）与ET和坏死中的第90百分位和最大nAPTw%、最大nCEST@2ppm%以及坏死中的最大比值呈显著负相关（r
s最高达-0.48，FDR校正后）（图4，补充表3）。
- **ROC分析**：最佳预测参数为ET中的最大nAPTw%（AUC 0.77-0.82，敏感性88-94%，特异性64-73%）、坏死中的最大nAPTw%（AUC 0.76-0.81，敏感性75-88%，特异性73-82%）、ET中的最大nCEST@2ppm%（AUC 0.78-0.85，敏感性88-100%，特异性59-68%）和坏死中的最大nCEST@2ppm%（AUC 0.67-0.78，敏感性69-81%，特异性64-82%）。总体敏感性高于特异性（图5，补充表3）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次联合使用APTw、CEST@2ppm及其比值进行MGMTpm预测，并同时将MGMTpm视为二分类和连续变量，还采用了手动和自动分割方法。结果与非MGMTpm肿瘤中较高的CEST信号一致，可能归因于更侵袭性的肿瘤微环境（TME），包括酸性细胞外pH、碱性细胞内pH、新生血管生成、高细胞密度和免疫抑制性M2型巨噬细胞极化。与先前一些研究一致，但也与部分阴性结果存在差异，可能源于方法学差异（如CEST序列参数、后处理策略）。ML分割工具（DeepBraTumIA和Raidionics）的AUC略高于手动分割，且具有高可重复性，但需注意坏死区域分割的变异性。研究局限性包括样本量较小、单中心回溯性设计、CEST序列饱和时间较短、空间分辨率较低、未进行B1校正以及缺乏独立验证队列。结论部分翻译如下：**本研究利用手动和基于ML的分割提取了3.5 ppm处的液体抑制APTw信号、2.0 ppm处的CEST信号，并计算了APTw/CEST@2ppm比值，以预测HGG中的MGMTpm状态。研究结果凸显了CEST成像在术前MGMTpm预测中的附加价值，有可能作为辅助神经外科和神经肿瘤学决策的额外工具。使用ML模型可进一步简化工作流。这些发现应在更大规模的独立队列中验证，并采用优化的序列参数，同时比较不同成像模态和后处理方法，以在未来临床实践中生成可行的框架。**
