《Frontiers in Pharmacology》：Medication adherence and influencing factors in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a systematic review and meta-analysis
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背景：儿童及青少年注意缺陷多动障碍（ADHD）患者普遍存在用药不依从现象，可能导致不良临床结局，但现有研究中汇总依从率及影响因素的结论尚不一致。方法：研究人员检索PubMed、Embase（Ovid）、Cochrane Library及4个中文数据库，检索时限
背景：儿童及青少年注意缺陷多动障碍（ADHD）患者普遍存在用药不依从现象，可能导致不良临床结局，但现有研究中汇总依从率及影响因素的结论尚不一致。方法：研究人员检索PubMed、Embase（Ovid）、Cochrane Library及4个中文数据库，检索时限从建库至2024年2月20日，纳入所有类型研究。由两名研究人员独立提取数据，并分别采用ROBINS-I量表、纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）及美国卫生保健研究与质量机构（AHRQ）横断面研究质量评估工具评价偏倚风险。采用随机效应模型荟萃分析汇总患病率估计值及可合并的影响因素效应量。结果：经筛选2360篇文献后最终纳入63项研究，共涉及450759名受试者，纳入研究整体质量为中到高质量。50项研究报告了依从率，汇总依从率为43.6%（95%置信区间[CI]：39.0%～48.3%），敏感性分析显示结果稳健，但初筛分析与敏感性分析均提示存在高异质性。荟萃分析识别出5个影响依从性的因素：女性（比值比[OR]=1.07，95%CI：1.03～1.11）、每日给药次数更少（OR=0.45，95%CI：0.27～0.75）、家长认同用药方案（OR=1.87，95%CI：1.16～3.02）、独生子女家庭（OR=1.80，95%CI：1.29～2.52）及接受家长用药教育（OR=6.34，95%CI：3.97～10.12）可提高用药依从性。此外，定性分析还识别出7个影响依从性的因素。结论：儿童及青少年ADHD患者用药依从性管理仍面临较大挑战，且依从率的荟萃分析存在高异质性。研究人员通过荟萃分析明确了5个可干预的依从性相关因素，其余因素仍需进一步研究验证。系统评价注册号：CRD42024514310。
1 引言
注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种以注意缺陷、行为紊乱、活动过度及冲动为核心临床表现的神经发育障碍。全球范围内ADHD汇总患病率达8.0%（95%CI：6%～10%），且存在国家间差异。ADHD常共病精神障碍，最常见为对立违抗障碍（ODD，34.7%），其次为焦虑障碍（18.4%）、特定恐惧症（11.0%）、遗尿症（10.8%）及品行障碍（CD，10.7%）。澳大利亚2019年数据显示ADHD所致总经济负担达205.7亿澳元，提示其在个体、家庭及社会层面均造成沉重负担。药物治疗是ADHD的核心治疗手段，分为中枢兴奋剂（哌甲酯、安非他命等）与非兴奋剂（托莫西汀、胍法辛、可乐定等）。用药依从性定义为患者遵医嘱服药的程度，是影响药物治疗效果的关键因素。目前尚无统一的依从性测量金标准，常用方法分为主观测量（如用药依从性评定量表[MARS]）与客观测量（如用药持有率[MPR]、覆盖天数比例[PDC]）。儿童及青少年的用药管理涉及多主体参与，依从性主导权随发育进程从童年期家长主导逐渐过渡至青春期自我主导，进一步增加了依从性管理的难度。既往研究显示，ADHD患儿停药后无论是否恢复用药均会出现治疗结局恶化，而良好依从性可降低ODD与CD的发病风险。现有针对儿童青少年ADHD用药依从性的系统评价仅纳入2项儿童相关研究，且近年研究结果异质性较高，因此亟需更新系统评价明确当前依从性现状。既往研究将依从性影响因素分为患者相关、疾病相关、药物相关、照护者相关及环境相关五类，但ADHD领域的证据仍需进一步整合，本研究旨在通过系统评价评估该人群用药依从性现状并识别其影响因素。
2 方法
本研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）声明撰写，研究方案已在PROSPERO平台注册（CRD42024514310）。
2.1 纳入与排除标准
纳入标准为：研究类型为随机对照试验（RCT）、非随机干预研究（NRSI）、队列研究、病例对照研究及横断面研究；研究对象为≤18岁符合《精神疾病诊断与统计手册》（DSM）系列、《国际疾病分类》（ICD）系列或中国《儿童注意缺陷多动障碍诊疗建议》诊断标准的ADHD患儿；干预措施为兴奋剂或非兴奋剂类ADHD治疗药物；主要结局指标为用药依从性，测量方法涵盖客观指标（MPR、PDC）与主观指标（MARS及研究者自定义未经验证的测量方法），次要结局为依从性影响因素。排除标准为：重复发表文献、无全文文献、非中英文文献、无法提取儿童相关数据、探讨非药物治疗与依从性关系的文献。
2.2 检索策略
检索数据库包括PubMed、Embase（Ovid）、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库及维普数据库，检索时限从建库至2024年2月20日，检索词组合为“注意缺陷多动障碍/ADHD”“用药依从性/依从性”“青少年/儿童/婴儿”，并根据各数据库特点调整检索式，同时通过追溯参考文献补充相关文献。
2.3 数据提取
由两名研究人员采用预先设计的Excel数据提取表独立提取数据，分歧通过讨论解决。提取内容包括研究基本信息（作者、发表年份、地区、研究类型、诊断标准、患者来源）、基线特征（样本量、年龄、共病情况）、干预信息（干预细节、随访时长、依从性测量方法、影响因素）、偏倚风险评估要素及结局指标（依从率、影响因素）。若同一研究报告不同药物、不同随访时点的依从性数据，则分别提取用于后续分析。
2.4 质量评价
根据研究类型选择对应偏倚风险评估工具：RCT采用Cochrane偏倚风险工具（RoB）；非RCT采用非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I）；队列研究与病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）；横断面研究采用AHRQ横断面研究质量评估工具。
2.5 数据分析
采用Stata 17.0计算汇总患病率及95%CI，通过I2统计量判断异质性程度，无论异质性水平均采用随机效应模型。考虑到干预研究的干预组依从性受干预措施影响，无法反映真实世界依从性，因此仅纳入对照组依从性数据进行荟萃分析。预先计划的亚组分析基于研究类型、药物剂型及依从性测量方法开展，因亚组分析未能充分解释高异质性，事后补充基于国家、参与者来源（临床科室/电子健康记录[EHR]）、诊断标准、随访时长的亚组分析。同时采用Stata 17.0进行Meta回归探索异质性来源，协变量包括年龄、研究类型、国家、诊断标准、参与者来源、药物剂型、具体药物、药物类型、随访时长及依从性测量方法。影响因素采用主题分析法归类。通过漏斗图、Egger检验及剪补法评估发表偏倚。开展四类敏感性分析验证结果稳健性：第一类排除低质量研究；第二类通过Baujat图识别并排除前5项高异质性研究后重新分析；第三类排除使用自定义依从性测量方法或未报告详细测量方法的研究，并按主观/客观测量方法分组进行亚组分析；第四类采用更严格的纳入标准，额外排除未明确报告诊断标准、具体药物或随访时长的研究。
3 结果
3.1 文献检索
初步检索共获得2360篇文献，经筛选后最终纳入63项研究进行定性分析，其中13项仅纳入定性合成，50项纳入定量分析。
3.2 纳入研究特征
研究类型分布为：RCT 14项（22.2%）、队列研究23项（36.5%）、横断面研究24项（38.1%）、NRSI 2项（3.2%）。地域分布为亚洲34项、北美20项、欧洲9项。样本量为18～53907例，中位数204例（四分位距[IQR] 496），年龄范围为5～18岁，男性占比50.7%～91.2%。参与者来源以临床科室为主（42/63，66.7%），其次为EHR（11/63，17.5%）。诊断标准中DSM-IV使用率最高（18/63，28.6%）。药物治疗以哌甲酯（MPH）为主（46/54，85.2%）。52.38%（33/63）的研究采用自定义依从性测量方法。45项研究报告了依从性评估时点，以12个月（12/45，26.7%）、6个月（9/45，20.0%）、3个月（6/45，13.3%）最为常见。
3.3 质量评价结果
队列研究与横断面研究多处于低偏倚风险，RCT与NRSI多处于高偏倚风险。具体分布为：队列研究低风险16项、中风险7项；横断面研究低风险12项、中风险12项；RCT高风险9项、中风险5项；NRSI高风险2项。
3.4 用药依从性结果
3.4.1 定量合成结果
50项研究纳入定量分析，因随访时长与药物类型差异，部分研究贡献多个数据点。依从率范围为3.39%～100%，荟萃分析显示总体依从率为43.6%（95%CI：39.0%～48.3%，I2=99.85%）。亚组分析结果显示：研究类型中亚组依从率从高到低为干预研究56.9%、横断面研究51.2%、队列研究37.5%；国家亚组中加拿大61.0%、中国56.8%、荷兰41.1%、韩国28.2%、美国19.5%；诊断标准亚组中其他标准64.7%、DSM-III-R 54.0%、DSM-IV 51.9%、DSM-V 49.8%、ICD-10 28.6%、ICD-9 13.8%；参与者来源亚组中临床科室57.8%、EHR 21.3%；药物剂型亚组中缓释MPH（SR MPH）83.8%、MPH联合托莫西汀（MPH+ATX）57.7%、兴奋剂55.6%、速释MPH（IR MPH）52.0%、缓释MPH（ER MPH）47.8%、渗透泵型MPH（OROS MPH）43.8%；药物类型亚组中兴奋剂44.5%、非兴奋剂24.1%；随访时长亚组中1个月89.1%、3个月66.7%、6个月43.8%、24个月37.1%、36个月35.8%、12个月31.7%；依从性测量方法亚组中其他方法74.5%、自定义方法58.0%、MARS 49.1%、MPR 28.4%、PDC 13.9%；测量方式亚组中主观测量49.1%、客观测量22.9%。Meta回归单因素分析显示研究类型、国家、诊断标准、参与者来源、药物剂型、具体药物可能是异质性来源；多因素分析显示研究类型、国家、诊断标准、参与者来源、药物剂型、药物类型为潜在异质性来源。
3.4.2 定性合成结果
考虑高异质性，对50项研究进行定性描述：队列研究依从率中位数为28.02%（IQR：16.38%～66.54%），横断面研究为52.63%（IQR：38.44%～62.13%），干预研究为59.00%（IQR：36.23%～76.30%）。13项无法定量分析的研究中，8项报告依从率范围为20.0%～92.2%，5项报告自评或医生评分范围为2.53（标准差1.73）/4分～8.86（标准差1.93）/10分，同时发现经济激励可提高依从性，且依从性随时间推移呈下降趋势。
3.5 用药依从性相关影响因素
40项研究（63.5%）报告了影响因素，排除干预研究后纳入29项非干预研究，影响因素分为患者相关、疾病相关、药物相关、照护者相关及环境相关五类。
3.5.1 患者相关因素
17项研究报告该类因素，3项纳入定量分析，13项纳入定性分析。荟萃分析显示女性依从性高于男性（OR=1.07，95%CI：1.03～1.11，I2=89.20%），与3项定性研究结果一致。另有3项研究显示儿童自我意识、智力及情绪评分越高，依从性越好，其余因素均为单项研究报道。
3.5.2 疾病相关因素
7项研究报告该类因素，均纳入定性分析。3项研究涉及共病，其中2项显示共病与更高依从性相关，1项针对ODD的研究显示ODD与更差依从性相关，其余因素均为单项研究报道。
3.5.3 药物相关因素
15项研究报告该类因素，4项纳入定量分析，11项纳入定性分析。荟萃分析显示每日给药次数更多会降低依从性（OR=0.45，95%CI：0.27～0.75，I2=0.00%），家长认同药物治疗方案可提高依从性（OR=1.87，95%CI：1.16～3.02，I2=91.00%）。3项研究显示缓释与控释剂型依从性高于速释剂型，2项研究显示药物不良反应会降低依从性，关于兴奋剂是否提高依从性的两项研究结论相反，其余因素均为单项研究报道。
3.5.4 照护者相关因素
5项研究报告该类因素，5项纳入定量分析，3项纳入定性分析。荟萃分析显示独生子女家庭患儿依从性更好（OR=1.80，95%CI：1.29～2.52，I2=0.00%），家长接受用药教育或培训后患儿依从性更高（OR=6.34，95%CI：3.97～10.12，I2=63.10%）。2项研究显示家长溺爱、负面情绪及体罚是依从性差的危险因素，其余因素均为单项研究报道。
3.5.5 环境相关因素
仅1项研究报告该类因素，显示综合医院治疗的患者依从性更高，中欧地区依从性（71.6%）高于东亚地区（55.5%）。
3.6 发表偏倚与敏感性分析
漏斗图提示可能存在发表偏倚，但Egger检验显示无显著发表偏倚（P=0.19），剪补法调整前后结果无显著变化。四类敏感性分析结果如下：排除低质量研究后依从率为46.9%（95%CI：40.5%～53.3%，I2=99.90%），结果无显著变化；排除Baujat图识别的前5项高异质性研究后结果无显著变化；仅采用客观测量方法分析得依从率为22.9%（95%CI：17.2%～29.2%，I2=99.94%），仅采用主观测量方法得依从率为49.1%（95%CI：25.0%～73.5%，I2=98.01%）；采用最严格纳入标准后依从率为20.8%（95%CI：16.9%～25.0%，I2=99.63%）。敏感性分析表明结果具有一定稳健性，但高异质性仍需谨慎解读。
4 讨论
4.1 主要发现与其他研究比较
本研究发现儿童青少年ADHD患者汇总用药依从率为43.6%，略低于既往仅纳入2项儿童研究、聚焦兴奋剂且随访12个月的系统评价结果（0.57）。差异可能源于本研究纳入研究数量更多、覆盖药物类型更广、测量方法更丰富且随访时间更长。敏感性分析显示主观测量依从率（49.1%）显著高于客观测量（22.9%），最严格标准下客观测量依从率仅为20.8%，与既往研究中主观测量低估不依从程度的结论一致。目前尚无普适的依从性测量金标准，需结合研究场景、目的及资源选择测量方法。影响因素方面，荟萃分析明确女性、家长认同用药方案、独生子女家庭、家长接受用药教育可提高依从性，而每日给药次数更多会降低依从性。定性分析提示智力与情绪状态更好、使用长效药物、存在共病是有利因素，年龄更大、药物不良反应、家长溺爱与负面情绪、体罚是不利因素。性别对依从性的影响与部分研究存在差异，共病的影响可能因共病类型而异——ODD患儿因对抗性行为可能导致依从性下降。关于药物类型，本研究显示兴奋剂依从性（44.5%）高于非兴奋剂（24.1%），可能与长效兴奋剂可减少在校服药 stigma 有关，仍需进一步验证。未来还需探索病耻感、社会经济地位、家庭支持、给药途径、药物适口性等因素的影响。
4.2 异质性分析
本研究观察到极高的统计学异质性，这与既往依从性研究结论一致。Meta回归提示研究类型、国家、诊断标准、参与者来源、药物剂型、药物类型是潜在异质性来源。干预研究与横断面研究依从率相近且高于队列研究，可能与队列研究多为回顾性、而干预与横断面研究包含主动随访有关。EHR来源的依从率低于临床科室与学校，可能与EHR事件捕获偏差导致依从率低估有关。不同国家的诊疗规范、诊断标准差异，以及药物剂型、类型的不同均可引入异质性。此外，缺乏依从性测量金标准，大量研究采用自定义测量方法也是异质性的重要来源。现有依从性测量指南未明确不同疾病与人群的 optimal 测量方法与随访时长，儿童自我报告能力有限，需优先选择电子监测或药房补充数据等客观方法。
4.3 证据质量
纳入的队列研究与横断面研究质量多为中到高水平，但仍存在局限性：多数队列研究未报告缺失数据处理方法；结局评估未实施人员盲法可能引入测量偏倚；部分研究未报告对照组选择方法。57.1%的RCT分配隐藏与盲法实施不足，偏倚风险较高。本研究的事后亚组分析虽已明确标注，但数据驱动的分析可能存在效度局限，结果需谨慎解读。
4.4 局限性
首先，尽管采用随机效应模型与Meta回归，高异质性仍未完全解释。未测量的方法学异质性（如MARS截断值差异、随访时长差异）与临床异质性（如共病类型、治疗信念、药物不良事件）可能持续影响结果。事后亚组分析与多重比较可能增加Ⅰ类错误风险，所有亚组与回归结果均为探索性分析，未进行多重比较校正，需未来研究验证。其次，纳入研究多为横断面与回顾性队列，难以准确反映依从性随时间的动态变化。第三，漏斗图提示潜在发表偏倚，小样本研究更难以英文发表，结果需谨慎解读。第四，未检索PsycINFO等数据库，可能遗漏相关研究，补充灰色文献检索未发现相关文献，仍存在选择偏倚风险。最后，仅描述影响因素但未报告依从率的研究可能在筛选阶段被排除。
4.5 临床实践启示
ADHD药物治疗是核心手段，不依从可导致学业表现下降、家庭心理压力增加、肥胖与损伤风险升高等不良结局。本研究提示依从性仍处于较低水平，受多维度因素影响。改善策略包括：加强医师培训，优先选择长效、给药频次少的药物以降低不良反应；强化家长教育，纠正用药认知误区，告知治疗特征、疗程、剂量方案与给药方法；可采用短信提醒、家长教育、经济激励等干预措施，但仍需高质量RCT验证相关策略的有效性。
4.6 未来研究展望
未来亟需统一依从性测量方法，制定依从性研究实施与报告指南以降低异质性。可引入群体轨迹模型（GBTM）整合多时点依从性数据，描述依从性动态变化趋势并识别轨迹影响因素。目前影响因素研究证据有限且结论不一，需进一步探索依从性与相关因素的关联及潜在中介机制。
5 结论
儿童及青少年ADHD患者用药依从性管理面临显著挑战，尽管部分影响因素已有较一致结论，但仍有诸多不一致因素需进一步探索，改善依从性的有效策略也亟需研究验证。
