《International Journal of Pharmaceutics》：Enhancing understanding of the prediction behavior of the iterative optimization technology (IOT) algorithm using model diagnostics
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基于光谱学的过程分析技术（process analytical technology, PAT）因其对中间体和最终药物制剂关键质量属性（critical quality attributes, CQA）进行无损、快速监测的能力，已成为制药工业中的首选方法。当其
基于光谱学的过程分析技术（process analytical technology, PAT）因其对中间体和最终药物制剂关键质量属性（critical quality attributes, CQA）进行无损、快速监测的能力，已成为制药工业中的首选方法。当其与合适的化学计量学模型相结合时，复杂的光谱信号可被转化为有意义的过程认知。然而，为获得最佳预测精度，传统化学计量学模型，如偏最小二乘（partial least squares, PLS）回归，通常需要大量带有对应参考值的校准数据进行训练。活性药物成分（active pharmaceutical ingredients, APIs）的稀缺性，以及获取参考值所需的时间与工作量，限制了PAT在药物制剂早期开发阶段的应用。
一种替代性的精益化学计量学方法——迭代优化技术（iterative optimization technology, IOT）——可在无校准条件下使用。不同于PLS中的传统回归方法，IOT将光谱解释表述为一个优化问题，利用数值求解器在预设约束条件下，根据已知纯组分光谱估计混合物组成。求解器的一致性与可靠性对于获得准确预测和模型稳健性至关重要。本研究结合主成分分析（principal component analysis, PCA）考察了一个求解器参数——拉格朗日乘子（Lagrange multiplier, LM），以理解IOT算法的求解器性能及其预测行为，尤其关注制剂中低浓度组分。此外，模型诊断的整合提升了对预测性能的信心。研究人员进一步探索了信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）用于表征IOT预测行为的可行性，特别是在涉及制剂中低浓度组分的情形下。
该文发表于《International Journal of Pharmaceutics》，聚焦于药物连续制造背景下基于光谱的过程分析技术（PAT）模型开发难题，重点讨论无校准或少校准化学计量学方法——迭代优化技术（IOT）——的预测行为、求解器机制及模型诊断问题。研究背景在于，近红外光谱等PAT工具虽然可实现对关键质量属性（CQA）的快速无损监测，但传统偏最小二乘（PLS）等经验型模型往往依赖大量带参考值的校准样本，早期制剂开发阶段又普遍面临活性药物成分（API）短缺、配方认知有限和模型维护成本高等制约，因此需要一种更精益、对校准数据依赖更低的替代策略。IOT正是在这一背景下受到关注，其基于比尔-朗伯定律，通过纯组分光谱和约束优化直接求解混合物组成，避免了大规模经验校准。然而，IOT的预测性能不仅取决于光谱本身，还与求解器数值行为、约束条件设置、低浓度组分的可分辨性及模型诊断解释密切相关，而这些基础问题此前研究不足，因此有必要开展系统分析。
研究人员围绕IOT算法的预测机理展开研究，采用四组分直接压片制剂体系，引入低剂量API和复合辅料以提高体系复杂性，并通过主成分分析（PCA）、拉格朗日乘子（LM）、平方光谱残差（squared spectral residual, SSR）、净分析物信号夹角（net analyte signal-theta, NAS-T）及信噪比（SNR）等工具，系统考察IOT在不同预处理、不同求解器和不同约束水平下的表现。研究表明，IOT与经典最小二乘（classical least squares, CLS）在总体预测精度上相近，但IOT受约束控制，可避免不合理的负预测值；低浓度组分的预测准确性受到其SNR、光谱贡献度和组成约束主导效应的显著影响；适当的光谱预处理、变量选择和约束调整可改善预测性能；而LM、相对SSR与NAS-T等诊断指标可帮助识别模型是由真实光谱信息驱动，还是被质量守恒约束主导。研究的重要意义在于，论文从模型解释性与求解器行为层面深化了对IOT的认识，为其作为制药连续制造实时监测工具的落地应用提供了方法学依据，也有助于推动质量源于设计（quality-by-design, QbD）理念下的早期PAT部署。
本研究主要采用以下关键技术方法：研究人员以茶碱无水物（THY）、对乙酰氨基酚（APAP）、Ludipress和硬脂酸镁（MgSt）构建四组分粉体制剂，按全因子设计（DOE）制备样品，并在进料框模拟器中采集近红外（NIR）漫反射光谱；采用Savitzky-Golay（SavGol）一阶或二阶导数及标准正态变量变换（SNV）进行预处理；以MATLAB和Python平台中的“quadprog”、IPOPT、OSQP求解IOT二次优化问题；通过PCA分析数据方差来源，并利用CLS作对照；进一步结合SSR、相对SSR、NAS-T、LM和SNR等诊断指标评价模型拟合、异常样本识别及低浓度组分可预测性。
在研究结果部分，论文首先给出“Principal Component Analysis (PCA) of Mixture Spectra”相关结果。研究人员对混合物光谱进行PCA分析后发现，前3个主成分载荷形状分别近似于Ludipress、THY与APAP纯组分光谱，其方差贡献率依次为99.64%、0.24%和0.11%，说明数据集中的主要变异来自配方化学组成差异。得分图进一步显示样品可按APAP含量分为APAP-High与APAP-Low两组，提示APAP浓度是影响第三主成分的重要因素；同时，PC4相关得分图表现出进料框填充水平引入的分离，说明PC4主要反映粉体密度相关的物理变异，而桨叶转速影响较弱。
在“CLS and IOT prediction performance”部分，研究人员比较了两种基于纯组分的建模方法。结果表明，CLS与IOT总体上给出相近的相对均方根预测误差（relative RMSEP），但Ludipress的预测最优，这归因于其较高吸收强度和较大配方占比，使其对模拟光谱强度总和贡献最大。THY和APAP在APAP-High组中的预测明显优于APAP-Low组，说明低剂量组分更难被准确解析。CLS偶尔会对MgSt产生负预测值，而IOT由于非负约束避免了该问题，体现出优化框架的物理合理性优势。
在“Effect of solver performance”部分，研究人员比较了MATLAB中的“quadprog”、Python中的IPOPT与OSQP三类常用求解器。不同求解器得到的质量分数预测仅在小数点后第4至第5位存在差异，表明对该凸二次优化问题而言，最优解具有良好一致性。计算效率方面，“quadprog”和OSQP明显快于IPOPT，说明在实时PAT场景中，求解器选择更主要影响计算速度而非最终预测值。
在“Effect of preprocessing on IOT predictions”部分，研究人员比较了SNV、SavGol一阶导数与二阶导数三类预处理。结果显示，在全谱范围内，SNV的IOT预测精度整体劣于SavGol导数预处理，除APAP-High组中APAP外普遍如此。这说明IOT本质上依赖混合物光谱与纯组分重构光谱之间的形状匹配，因此基线校正和导数处理对于降低失配、增强纯组分代表性至关重要。
在“Effect of process parameters on IOT predictions”部分，研究人员分析了进料框填充水平与桨叶转速的影响。结果显示，在100%填充水平下，THY和Ludipress预测优于50%填充，而APAP则相反。研究认为，这与低填充时不锈钢表面和桨叶导致的镜面反射、进而提高表观吸收有关。桨叶转速与预测精度相关性较弱，与PCA结果一致，表明该物理因素经预处理后对光谱影响有限。
在“Effect of constraint level on predictions”部分，研究人员重点考察了组成约束设置。IOT中既包含单组分非负边界约束，也包含质量分数和为1的组成约束。结果表明，取消组成约束后，IOT的预测模式与CLS高度一致，但仍保留非负性优势；而将∑r=1放宽为∑r≤1可扩展可行域，对APAP等低浓度组分的预测产生显著影响。研究指出，适度放宽约束有望在物理变异更强的系统中吸收未建模的非化学贡献，并通过后续归一化保持解释性。
在“Improved prediction with wavelength selection”部分，研究人员采用SWAM（spectral window wavelength mapper）方法进行波长筛选。该方法结合少量校准样本和遗传算法（genetic algorithm, GA），针对不同组分优化光谱窗口和角度阈值。结果显示，采用组分特异性波长选择后，THY、APAP和Ludipress的预测误差进一步下降，但由于不同组分依赖的波长区域不同，单一组分优化可能削弱其他组分预测，因此需要权衡多分析物体系中的整体表现。
在“Understanding IOT prediction behavior from relationship among relative SSR, NAS-T, and concentration”部分，研究人员从模型诊断角度解释预测行为。IOT仅利用化学特征进行重构，因此在存在非化学变异时，求解器会优先借助对模拟光谱强度贡献更大的组分来补偿失配。Ludipress作为吸收最强且含量最高的组分，对总模拟光谱强度贡献最大。研究显示，随着Ludipress浓度升高，相对SSR降低，说明主导组分越能被良好重构，整体残差越小；而NAS-T随其浓度降低而升高，反映低浓度下该组分净分析物信号方向稳定性下降。此外，APAP-Low样品在相近Ludipress NAS-T下具有略高相对SSR，表明低APAP水平同样加剧整体光谱失配。
在“Use of model diagnostics in identifying non-representative sample”部分，研究人员故意采集一个非代表性样本，即清空进料框后探头窗口仅残留粉尘污迹时获得的异常光谱。该光谱几乎平坦且基线升高。在∑r=1约束下，IOT被迫把组成分配给各组分，导致MgSt预测高达91.41%，显示出明显失真；而在∑r≤1约束下，各组分预测几乎为零，更符合实际。该异常样本同时表现出较高的相对SSR和NAS-T，说明缺失拟合诊断与模型内诊断可联合识别异常样本，提高PAT应用中的模型可靠性。
在“Forecasting of IOT prediction with SNR”部分，研究人员提出利用SNR预测IOT对低浓度组分的可解析能力。由于IOT不依赖校准集，研究将纯组分矩阵张成空间外的过量吸收（excess absorption, EA）视为噪声，并以NAS向量与EA向量的范数比值定义IOT场景下的SNR。结果显示，MgSt和APAP-Low组中的APAP平均SNR接近1，其预测误差显著高于其他组分，说明当组分信号与噪声水平相当时，求解器难以稳定给出准确浓度。该指标可在新配方开发初期、原料不足或配方尚未固定时，预判IOT的适用性。
在“Monitoring solver performance”部分，研究人员利用LM分析求解器受约束影响的程度。结果表明，在∑r=1或∑r≤1条件下，组成约束对应的LM通常高于单组分上下边界LM，提示全局质量守恒约束对解的驱动作用更强。对于低浓度组分，若其下边界LM远大于组成约束LM且预测接近0，则说明该结果主要由数据本身驱动；反之若下边界LM远小于组成约束LM，则表明预测更可能由质量平衡约束主导。非代表性样本的分析进一步证明，在严格组成约束下，Ludipress虽被预测为0，但其对应下界LM仍低于组成约束LM，显示零值并非来自其光谱特征，而是由约束强制决定；当约束放宽后，下界LM高于组成约束LM，预测趋近于零则更具数据驱动性质。
讨论部分指出，IOT本质上是一种带约束的最小二乘光谱形状匹配方法，其成功关键在于纯组分光谱与混合物光谱之间的一致性。因此，具有代表性的纯组分光谱、合理的预处理和波长筛选是确保预测准确性和稳健性的核心。相对SSR通过对混合物光谱强度归一化，可作为具有可解释性的缺失拟合诊断；而高浓度、高吸收组分由于对模拟光谱贡献更大，往往更容易获得较高预测精度。低浓度组分的预测则取决于其SNR及与其他组分的光谱正交性。论文还强调，在连续制造不同工位中，采样几何、堆积密度和过程扰动会改变光谱特征，因此在各单元操作处预先评估IOT可行性十分必要，SNR分析恰可提供一种低成本的前期判断手段。与此同时，个体边界约束与全局组成约束共同塑造IOT可行域，既可通过收紧约束提高某些低浓度组分的稳健性，也可通过适度放宽组成约束吸收粉体到片剂转化中更强的物理变异。残差形状分析及SWAM等波长筛选策略，则为识别模型失配区域和优化特征波段提供了补充路径。总体而言，IOT性能并非仅由算法形式决定，而是由输入光谱质量、预处理策略、约束设计和诊断解释共同决定，这些认识同样适用于扩展迭代优化技术（extended iterative optimization technology, EIOT）。
研究结论可译为：IOT提供了一种无校准或少校准的建模框架，特别适用于口服固体制剂（OSD）早期开发阶段的监测。本研究通过方差分析和求解器参数研究，加深了对IOT预测行为的理解。研究发现，SNR有助于利用近红外光谱预测IOT的预测性能，从而促进新配方的早期PAT实施。本研究还表明，IOT预测精度依赖于适当的预处理、波长范围选择以及有效的约束处理。对低浓度组分和求解器诊断给予特别关注，可增强模型的可靠性与可解释性。总体而言，IOT支持制药开发中的精益PAT策略，促进早期过程理解，并有助于落实质量源于设计（QbD）原则，最终提高产品质量与患者用药安全。
