综述：TGFBI在肿瘤和肿瘤免疫微环境中的作用：功能、机制和治疗靶向

《Frontiers in Immunology》：TGFBI in tumors and the tumor immune microenvironment: functional roles, mechanisms, and therapeutic targeting

　　

TGFBI在肿瘤中，为开发基于TGFBI的精准诊断和治疗提供了全面的理论基础。转化生长因子-β诱导蛋白（TGFBI）是一种分泌性细胞外基质蛋白，参与多种生理和病理过程。其在肿瘤发生和肿瘤免疫微环境（TIME）重塑中的多重作用近年来日益受到关注。本综述系统比较了TGFBI在多种癌症类型中的双重促肿瘤和肿瘤抑制作用，并全面分析了其免疫调节作用——特别是其最近被鉴定的作为分泌性免疫检查点连接细胞外基质重塑和免疫抑制的功能。通过整合单细胞和空间转录组学研究的证据，研究人员阐明了TGFBI在肿瘤微环境中的细胞类型特异性表达模式，并提出了针对TGFBI靶向干预的肿瘤类型特异性治疗分层框架。因此，本综述通过首次系统整合TGFBI的上下文依赖性功能及其转化意义，填补了一个关键空白。

2 分子结构与表达调控

2.1 基因和蛋白结构特征：TGFBI基因定位于染色体5q31，编码分泌性细胞外基质（ECM）蛋白，包含N端EMI结构域、四个串联FAS1结构域和C端RGD基序，分别负责蛋白-蛋白相互作用、受体介导信号转导和整合素识别。FAS1结构域作为延伸支架，其结构完整性对维持蛋白功能至关重要。已报道超过70种TGFBI突变，主要分布在FAS1结构域，导致蛋白错误折叠和异常沉积，引发角膜营养不良。

2.2 不同肿瘤类型中的差异表达和临床意义：TGFBI在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤侵袭性和不良预后显著相关。在卵巢癌中，高表达预示总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）缩短，并介导上皮-间质转化（EMT）和ECM降解。在胶质母细胞瘤中，其表达与ECM组装和血管生成相关。在结直肠癌中，TGFBI作为核心枢纽基因参与EMT过程。然而，在Burkitt淋巴瘤中，DNA甲基化介导的TGFBI沉默驱动恶性转化，提示其可能具有抑癌功能。在非小细胞肺癌和部分胃癌中，低表达也与不良预后相关，表明TGFBI的功能具有组织特异性。

3 双重功能与机制

3.1 促肿瘤机制：TGFBI通过结合整合素α_vβ₃、α_vβ₅和α₃β₁，激活FAK/PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路，促进细胞增殖和抗凋亡。在肾细胞癌中，通过PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α通路增强增殖活力。在肝细胞癌中，EIF3B介导的TGFBI/MAPK/ERK轴加速侵袭转移。TGFBI还通过上调Snail和Twist等转录因子诱导EMT，增强肿瘤侵袭和转移能力。此外，TGFBI通过促进胶原沉积和ECM交联调节基质硬度，并通过激活FAK和ERK信号增强整合素依赖性迁移，同时调控内皮细胞行为和血管生成因子释放，为肿瘤生长提供血流动力学支持。

3.2 肿瘤抑制功能机制：在特定条件下，TGFBI可诱导细胞周期阻滞和凋亡。在肺腺癌中，TGF-β诱导的PD-L1上调TGFBI，进而抑制FAK激活，影响CITED2，最终上调p21^CIP1导致生长停滞。在结直肠癌中，肿瘤抑制基因FOXS1促进TGFBI溶酶体降解，恢复TGFBI表达逆转生长抑制。在肾母细胞瘤中，lncRNA H19通过miR-675下调TGFBI而抑制增殖。在Burkitt淋巴瘤中，EB病毒和黄曲霉毒素B1通过DNMT1介导TGFBI启动子甲基化，导致其沉默和抑癌功能丧失。这些机制表明TGFBI可介导G1期阻滞并启动凋亡级联反应，但其最终功能取决于表达水平、细胞来源、整合素谱和肿瘤微环境。

4 TGFBI重塑与调控肿瘤免疫微环境

4.1 对肿瘤相关巨噬细胞极化的影响：TGFBI通过与巨噬细胞表面整合素受体结合，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促肿瘤M2型极化，构成免疫抑制微环境。在胰腺癌中，TAMs自身分泌TGFBI，基因敲除显著抑制M2极化。在卵巢癌中，肿瘤细胞来源外泌体通过THBS1调节TGFBI表达促进M2极化。在胶质母细胞瘤中，TAM分泌的TGFBI是巨噬细胞-肿瘤细胞串扰的关键促肿瘤因子。M2型巨噬细胞通过分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子抑制细胞毒性T细胞功能，并抑制NK细胞活性。在宫颈鳞状细胞癌中，TGFBI阳性TAMs与不良预后和肿瘤增殖通路激活相关。靶向TGFBI通路可逆转M2极化，重塑免疫微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

4.2 对T细胞功能和浸润的抑制作用：TGFBI通过多种机制抑制T细胞功能。其一，TGFBI富集的ECM形成物理屏障，阻碍细胞毒性T淋巴细胞（CTL）进入肿瘤实质。在结直肠癌中，空间转录组学分析显示TGFBI与ECM调节因子共同形成免疫排斥特征（IEX），与染色体不稳定驱动的肿瘤进展相关。在卵巢癌中，癌症相关间充质干细胞（CA-MSCs）驱动CD8⁺ T细胞排斥。其二，TGFBI本身作为新型分泌性免疫检查点，直接负调控肿瘤浸润T细胞，通过自分泌抑制环限制T细胞活化和功能分化。中和TGFBI可显著增强CD4⁺和CD8⁺ T细胞的激活和细胞毒能力。在肾细胞癌中，肿瘤细胞分泌的TGFBI通过诱导CCL22表达招募FOXP3⁺调节性T细胞（Tregs），形成免疫抑制微环境。在卵巢癌小鼠模型中，抗TGFBI中和抗体可减少肿瘤负荷并激活β3阳性非经典T细胞，重塑免疫容许环境。

4.3 对髓系抑制性细胞和中性粒细胞的调控：TGFBI在肿瘤免疫微环境中影响髓系抑制性细胞（MDSCs）和中性粒细胞。在胶质母细胞瘤中，包含TGFBI的干扰素-γ相关基因特征与中性粒细胞和巨噬细胞浸润增加相关，提示TGFBI可能参与这些髓系细胞的招募或激活。在卵巢癌中，铂类耐药细胞中TGFBI上调与EMT调节因子相关，且其表达水平与多种免疫细胞浸润水平正相关，表明TGFBI可能参与塑造髓系细胞组成并促进肿瘤相关中性粒细胞（TANs）积累。目前尚无研究直接报道TGFBI诱导TANs向促肿瘤N2型极化，但其与EMT和中性粒细胞浸润的关联提供了理论基础。

5 信号通路互作网络

5.1 整合素介导的核心信号通路：TGFBI与整合素α_vβ₃、α_vβ₅和α₃β₁结合，激活下游FAK/PI3K/Akt和MAPK/ERK信号级联。在巨噬细胞中，通过α_vβ₃-AKT-ERK通路上调PDGF-B表达，促进促纤维化表型。整合素α₃β₁介导TGFBI结合，激活Rho GTPase家族蛋白（如RhoA和Rac1），调控肌动蛋白聚合和细胞骨架重排，驱动细胞迁移和侵袭。在胆管癌中，可溶性TGFBI通过整合素β1（ITGB1）依赖性PPARγ通路加剧恶性进展。

5.2 与TGF-β信号通路的串扰：TGFBI是经典TGF-β/Smad通路的经典下游靶基因，在多种细胞中受TGF-β调控。在心脏成纤维细胞中，TGFBI作为ceRNA调控网络中的枢纽基因，其表达与TGF-β1通路和心肌纤维化相关。在乳腺癌模型中，TGF-β1显著上调TGFBI表达，ALK5抑制剂可阻断此效应。同时，TGFBI可通过整合素-MAPK等非Smad通路反向调节TGF-β信号强度，形成复杂反馈环路。在尿路上皮癌中，TGF-β1上调TGFBI，进而促进ERK1/2和p38磷酸化，构成TGFBI-MAPK轴。在心脏压力超负荷模型中，成纤维细胞分泌的TGFBI以旁分泌方式激活巨噬细胞，构成TGF-β驱动的促纤维化前馈环。在肿瘤组织中，TGF-β诱导的lncRNA MIR100HG促进TGF-β1自分泌信号，与TGFB1和TGFBI表达显著相关，形成正反馈环路。

6 靶向治疗策略与挑战

6.1 单克隆抗体和肽抑制剂：针对TGFBI的中和单克隆抗体（mAbs）通过阻断其与整合素受体的结合，抑制促肿瘤、促转移、免疫逃逸和促纤维化信号。在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）小鼠模型中，抗TGFBI抗体减少腹腔肿瘤体积并重塑免疫微环境。在结直肠癌类器官中，阻断TGFBI促进CTL增殖和肿瘤杀伤。此外，含RGD基序的环肽或肽类似物可通过竞争性结合整合素阻断TGFBI-整合素相互作用。在胆管癌中，可溶性TGFBI通过ITGB1依赖性PPARγ通路加剧进展，RGD模拟肽可阻断此类信号级联。在角膜营养不良中，肽抑制剂可通过抑制分泌型TGFBI活性实现功能敲低效果。

6.2 联合治疗策略

6.2.1 联合化疗：TGFBI抑制剂可克服化疗耐药。在胶质母细胞瘤（GBM）中，TGFBI是STAT3的直接靶基因，在衰老细胞中表达升高，促进糖酵解并介导替莫唑胺（TMZ）耐药，敲低TGFBI抑制细胞衰老和耐药。在尿路上皮癌中，DAC和顺铂（CDDP）的协同抗肿瘤作用通过抑制TGFBI-MAPK信号实现。在卵巢癌中，TGFBI通过激活PI3K/Akt通路介导耐药，胡椒碱可下调TGFBI增强紫杉醇和拓扑替康毒性。

6.2.2 联合免疫检查点抑制剂：TGFBI抑制剂可逆转免疫抑制微环境，增强免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效。在胶质母细胞瘤中，TGFBI作为核心组分的细胞衰老相关基因特征（CSRGS）评分高者对抗PD-1/PD-L1治疗更敏感。在卵巢癌中，抑制Hedgehog信号下调CA-MSCs中的TGFBI，恢复抗PD-L1敏感性。在胰腺癌中，巨噬细胞中TGFBI敲除抑制M2极化，增强抗肿瘤免疫和化疗敏感性。在头颈部鳞状细胞癌中，TGFBI可作为肿瘤共享抗原，与ICIs协同作用。

6.2.3 联合抗血管生成药物：TGFBI抑制剂与抗血管生成药物联合可同时靶向血管生成和基质支持微环境。在肾细胞癌骨转移中，TGFBI破坏骨稳态，骨合成代谢剂可逆转其效应。在胶质母细胞瘤3D水凝胶模型中，靶向巨噬细胞来源的TGFBI可实现血管正常化。在卵巢癌中，TGFBI表达与PI3K/Akt等促血管生成通路相关，联合贝伐珠单抗可同时靶向基质支持信号和血管供应。

6.3 挑战与转化前景：TGFBI的双重功能和微环境依赖性构成临床转化主要挑战，需基于生物标志物进行精确患者分层。系统性抑制可能干扰角膜和骨等正常生理功能，因此需开发局部递送或条件性激活抑制剂。在角膜疾病中，脂质纳米颗粒包裹siRNA或CRISPR碱基编辑已成功在局部递送中沉默或纠正突变TGFBI。选择性阻断下游肿瘤特异性促肿瘤信号通路是提高治疗选择性的另一方向，例如靶向特定整合素或下游效应分子。

7 结论：TGFBI是关键的细胞外基质蛋白，其功能高度依赖微环境，在肿瘤生物学中呈现双重作用。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学有助于解析其细胞类型特异性表达和空间调控。未来需结合功能研究，开发基于TGFBI的生物标志物和治疗策略。在免疫治疗时代，TGFBI是联合治疗的重要靶点，靶向TGFBI可缓解免疫抑制，与ICIs、化疗或放疗产生协同效应。同时需平衡其正常生理功能，开发肿瘤特异性递送系统，通过多学科合作实现个体化治疗。