综述：肝肉芽肿作为ANCA相关血管炎的表现：一项系统综述

《Frontiers in Immunology》：Hepatic granulomas as a manifestation of ANCA-associated vasculitis:a systematic review

　　

背景：ANCA相关血管炎（AAV）——肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）和显微镜下多血管炎（MPA）——是罕见的小血管自身免疫性疾病。AAV中的肝脏受累不常见，通常表现为生化性肝炎；真正的肝肉芽肿病极为罕见且诊断困难。方法：研究人员按照PRISMA-ScR指南和Arksey & O’Malley框架进行了一项系统范围综述，检索了PubMed、Google Scholar、ScienceDirect和Scopus，无日期限制（截至2026年3月）。最初检索到共7,033条记录；去重、标题/摘要筛选和全文审阅后，纳入5篇符合严格纳入标准的文章进行定性综合。结果：确定了5例已发表的AAV患者肝肉芽肿病例，无确认的混杂病因。所有病例均为GPA或EGPA；未记录到纯MPA病例。3例为女性，2例为男性，平均年龄57.6岁。肝脏组织学显示非坏死性上皮样肉芽肿（n=2）、伴坏死的肉芽肿性炎症（n=1）、伴血管病变的不完全性隔膜性肝硬化（n=1）以及偶然发现的钙化肉芽肿（n=1）。使用糖皮质激素和/或环磷酰胺的免疫抑制治疗在所有接受治疗的患者中实现了临床和生化改善。结论：肝肉芽肿病是AAV的一种罕见但真实的呼吸外表现，最常见于GPA。它可能先于典型的耳鼻喉-肺-肾三联征出现，表现为偶然发现的肝肿大或不明原因的肝功能检测升高。在将肉芽肿归因于AAV之前，必须系统排除竞争性病因（结节病、结核病、原发性胆汁性胆管炎、药物性肝炎）。肝活检在确诊中仍至关重要。免疫抑制是治疗基石，预后通常良好。

1 引言
抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）是一组罕见的自身免疫性小血管疾病，特征为肉芽肿形成和/或小血管坏死性炎症。2012年Chapel Hill共识会议建立了包含三个主要实体的分类框架：肉芽肿性多血管炎（GPA，原名韦格纳肉芽肿）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA，原名Churg-Strauss综合征）。GPA在欧洲的患病率估计为每百万120-140例，而EGPA患病率为每百万2-38例。GPA以上下呼吸道坏死性肉芽肿炎症和少免疫性肾小球肾炎为特征，大多数患者检出抗蛋白酶-3（PR₃-ANCA）抗体。EGPA以显著的外周血嗜酸性粒细胞增多、哮喘和约40%病例中抗髓过氧化物酶（MPO-ANCA）抗体为特征。MPA表现为无显著肉芽肿形成的少免疫性血管炎，且主要为MPO-ANCA阳性。AAV的临床谱广泛，从惰性局灶性疾病到快速进展的多器官衰竭。AAV中的肝脏受累虽然不属于典型表现，但并非可忽略。Willeke等人（2015年）的系统分析显示，在未接受治疗的AAV患者活动期，肝功能检测（LFT）异常占49.4%，其中GPA患者的转氨酶、γ-GT和碱性磷酸酶水平显著高于MPA或EGPA患者。升高的LFT与伯明翰血管炎活动评分（BVAS）相关，并在免疫抑制诱导后恢复正常。然而，这种生化性肝脏受累与真正的组织学肝肉芽肿病截然不同。肝肉芽肿发生于约3.6%-6%的肝活检标本中。鉴别诊断范围广泛：原发性胆汁性胆管炎（PBC）在西方系列中占近半数，其次是结节病（约8%-37%）、感染性病因（结核病、巴尔通体、病毒性肝炎）、药物性肉芽肿（根据临床环境，占系列病例的2.5%-29%）以及特发性病因。可归因于血管炎（尤其是AAV谱系）的肝肉芽肿病极为罕见。实际上，仅有个别病例报告描述了肝肉芽肿作为AAV的首发或伴随特征，且其中许多病例未能令人信服地排除混杂病因——结节病重叠、既往结核病暴露或药物性肝炎。诊断挑战还因肝肉芽肿可能先于AAV典型表现出现而进一步复杂化，从而将诊断延迟数月至数年。鉴于现有数据的稀少性和异质性，研究人员进行了一项系统范围综述，以编录所有正式归因于AAV的已发表肝肉芽肿病例，遵循严格纳入标准，排除具有合理竞争性病因的病例。目的是描述这种不寻常肝脏表现的临床、血清学、组织病理学和治疗特征，并确定肝肉芽肿病是否可被视为ANCA相关疾病的一种真实（尽管罕见）器官表现。

2 方法
2.1 研究设计与框架
本研究设计为系统范围综述，按照PRISMA范围综述扩展（PRISMA-ScR）和Arksey & O’Malley五阶段框架进行，包括：(i) 确定研究问题；(ii) 确定相关研究；(iii) 筛选研究；(iv) 图表化数据；(v) 整理、总结并报告结果。核心研究问题为：(1) 现有已发表病例中，哪些记录了确诊ANCA相关血管炎患者中的肝肉芽肿？(2) 在无继发性病因的情况下，肝肉芽肿病是否可被视为AAV的一种器官表现？

2.2 检索策略
系统文献检索在四个电子数据库——PubMed/MEDLINE、Google Scholar、ScienceDirect和Scopus——中进行，无起始日期限制，最终检索日期为2026年3月27日。每个数据库同时使用自由文本和受控词汇检索词。检索策略包括“liver granuloma*”或“hepatic granuloma*”与“ANCA”或“anti-neutrophil cytoplasmic antibod*”的组合。

2.3 纳入与排除标准
任何设计、发表于同行评审期刊、任何语言的研究均有资格纳入。纳入标准为：患者符合AAV实体（GPA、MPA或EGPA，根据2012年Chapel Hill、2022年ACR/EULAR或等效标准）的验证分类标准，且具有组织学证实的肝肉芽肿。排除标准：(i) 灰色文献（未经同行评审的会议摘要，除非代表独特且未报告的病例）；(ii) 确诊药物性肉芽肿性肝炎的病例；(iii) 结节病或分枝杆菌感染被确定为主要诊断的病例；(iv) AAV诊断未通过实验室和/或组织学检查临床确认的病例；(v) 肝组织学未明确提及肉芽肿的病例。

2.4 研究筛选与数据提取
去重后，两名评审员独立筛选标题和摘要。检索可能符合条件文章的全文，并根据纳入/排除标准进行评估。通过共识讨论解决分歧。病例报告的质量评估使用CARE指南清单。数据提取到标准化表格中，记录：第一作者、年份、国家、期刊、研究类型、患者人口学特征（年龄、性别）、AAV诊断与分类标准、ANCA血清型、肝脏表现（症状、LFT谱、影像学）、活检特征（肉芽肿形态、坏死、分布）、排除混杂因素的辅助检查、治疗及结局。初始检索所有数据库共检索到7,033条记录。经自动去重和高级过滤，随后手动标题-摘要筛选，14篇文章被选入全文审阅。应用纳入/排除标准后，保留5篇文章进行最终定性综合。研究筛选过程以PRISMA-ScR流程图展示。

3 结果
3.1 研究特征
五篇已发表的同行评审出版物报告了ANCA相关血管炎背景下的肝肉芽肿病例，符合纳入标准。这些文章跨越27年（1999-2026年），来自五个不同国家（美国、突尼斯、希腊、日本，以及另一篇美国的会议发表病例）。三例为GPA，一例为EGPA与干燥综合征重叠，一例描述GPA相关的伴血管病变性肝损伤的不完全性隔膜性肝硬化。五例病例中，三例为女性，两例为男性。肝脏表现时的平均年龄为57.6岁（范围47-75岁）。研究特征总结于表格中。

3.2 详细病例描述
病例1（Schwartz & Niles, 1999年）：一名75岁女性，有复杂神经系统表现（硬脑膜活检证实肉芽肿性炎症的硬脑膜炎、脑积水和进行性认知衰退），在影像学检查中偶然发现点状肝钙化灶。这些发现与既往肉芽肿性疾病一致，最可能为既往亚临床结核病暴露，在已确诊GPA的背景下。尽管该病例在AAV肝脏文献中常被引用，但肝脏受累仅为影像学表现，无活动性活检证实的、可归因于GPA的肝肉芽肿。此处纳入仅供参考，但应作为边缘证据解读。
病例2（Zen等, 2002年）：一名47岁日本女性，57岁时诊断为GPA（pANCA阳性，肺活检显示肉芽肿性动脉炎），63岁时出现进行性肝功能不全。腹腔镜检查显示肝表面不平整和脐静脉扩张。患者出现门静脉高压、脑病和大量腹水，73岁时死于脓毒症。尸检显示不完全性隔膜性肝硬化（ISC），伴有特征性静脉硬化症和门静脉狭窄——一种与GPA累及肝微血管一致的血管病变模式。这是首例GPA背景下ISC的报道，提供了令人信服（尽管间接）的证据，表明小血管血管炎可驱动进行性肝纤维化。
病例3（Goritsas等, 2010年）：一名58岁希腊男性，表现为干咳、发热、双侧肺浸润和严重急性无黄疸型肝炎（AST 781 U/L，ALT 512 U/L），无病毒性、中毒性或自身免疫性肝脏病因。肺活检确认坏死性肉芽肿性炎症，伴朗汉斯巨细胞；PR₃-ANCA强阳性。肝活检显示轻度非特异性小叶性肝炎，大量肝细胞中出现PAS阳性Lafora样包涵体，但无明确肉芽肿。使用泼尼松和环磷酰胺治疗诱导了肺和肝疾病的缓解，提示血管炎驱动的肝细胞损伤机制（可能为肝血管炎）而非经典肉芽肿形成。
病例4（Ben Achour等, 2026年）：一名47岁突尼斯女性在食管裂孔疝手术中偶然发现结节性肝肿大。肝活检显示非坏死性上皮样和中央巨细胞肉芽肿。CT扫描显示肺周淋巴管微结节和双侧肺门淋巴结肿大，最初提示可能为结节病。然而，小唾液腺活检确认干燥综合征（Chisholm 3级唾液腺炎），免疫学检查显示MPO-ANCA阳性，抗核抗体阴性。一年后，患者出现哮喘发作和耳鼻喉症状；鼻活检显示嗜酸性白细胞碎裂性血管炎，符合2022年ACR/EULAR EGPA标准。该病例独特地说明了：(i) 肝肉芽肿可能先于EGPA的诊断特征超过一年；(ii) AAV可与其他自身免疫性疾病重叠；(iii) 在将肝肉芽肿归因于结节病之前，必须进行系统检查。
病例5（Zaidi等, 2024年）：一名51岁美国女性，表现为腹痛和恶心。CT和MRI影像显示胰尾（3.6 cm）、肝左叶（2.9 cm）、左肾极（2.3 cm）和右上肺叶（2.6 cm）多灶性病变，首要怀疑恶性肿瘤。内镜超声引导下肝和胰腺病变活检显示坏死物质伴急性炎性渗出物和肉芽肿性炎症；机器人支气管镜冷冻活检显示肺肿块良性组织，伴坏死和松散形成的肉芽肿性炎症，高度提示GPA。既往史包括因慢性鼻窦炎行鼻窦手术，活检证实肉芽肿性炎症。该病例强调GPA伴肝肉芽肿可能表现为类似恶性肿瘤的欺骗性模式，以及跨多个器官部位组织诊断的关键作用。

3.3 组织病理学谱
五例病例的肝脏组织学发现跨越一个谱系，反映了不同的病理机制。真正的非坏死性上皮样肉芽肿——肉芽肿性肝炎的经典范式——仅在一例病例中记录（Ben Achour 2026年）。伴坏死的肉芽肿性炎症（Zaidi 2024年）反映了GPA在肝外部位的典型坏死性模式。在Goritsas病例中，尽管肺活检显示明显的肉芽肿性肺炎，但肝活检中缺乏明确肉芽肿，提示肝血管炎为可能的机制，而非直接肉芽肿形成。Zen病例代表了一个完全不同的类别——慢性GPA累及小肝血管导致的血管病变性纤维化，最终导致不完全性隔膜性肝硬化，无活动性肉芽肿。

3.4 临床与血清学模式
所有明确的肝肉芽肿病例均与GPA（PR₃-ANCA）或EGPA（MPO-ANCA）相关；未发现MPA相关肝肉芽肿病例，这与MPA非肉芽肿性组织病理学特征一致。在EGPA病例中，肝肉芽肿为首发表现，先于典型AAV特征约一年。在GPA病例中，肝脏受累与肺部受累同时发生或随后出现。一例GPA患者记录了多器官肉芽肿受累（肺、肝、胰腺、肾），说明肉芽肿过程的潜在系统性分布。肝功能检测异常（如有记录）范围从轻度转氨酶升高到严重急性肝炎（Goritsas病例中AST 781，ALT 512 U/L）。影像学发现包括偶然钙化、伴结节性的肝肿大以及类似恶性肿瘤或转移性疾病的孤立性占位性病变。

3.5 鉴别诊断检查
鉴于肝肉芽肿的广泛鉴别诊断，进行严格的检查以排除竞争性病因至关重要。在纳入的病例中，结节病已被系统考虑并通过临床和放射学依据排除，但Ben Achour病例除外，该病例中肺门淋巴结肿大最初提示结节病，随后MPO-ANCA阳性和鼻活检结果确认了EGPA。结核病在Schwartz/Niles病例中被考虑（偶然肝钙化），但并非活动性诊断。药物性肝肉芽肿——常见于抗高血压药、抗风湿药、抗生素和抗惊厥药——在所有病例中均根据用药史和活检形态学排除（嗜酸性粒细胞浸润（支持药物病因）在任何病例的肝活检中均非主要发现）。

3.6 治疗与结局
在启动治疗的所有病例中，糖皮质激素——单独或与环磷酰胺联合——是主要治疗策略，与当前AAV诱导指南一致。在Goritsas病例中，泼尼松和环磷酰胺实现了肺和肝疾病的缓解，转氨酶恢复正常。在Ben Achour病例中，口服糖皮质激素治疗实现了临床改善。Zen病例最终因进行性门静脉高压和脓毒症而死亡，说明当AAV相关血管损伤未被识别或治疗不充分时，可能发生严重、不可逆的肝脏并发症。

4 讨论
本范围综述代表了，据研究人员所知，首次系统尝试编录组织学证实、归因于AAV的肝肉芽肿已发表病例，并应用了竞争性病因的明确排除标准。研究结果强调了几个临床上重要的观察。首先，此表现的极端罕见性：尽管检索产生了超过7,000条初始记录，但近三十年间仅有五例病例符合纳入标准。这种罕见性与AAV中相对常见的生化性肝脏受累形成对比——在活动期约半数患者中观察到——并强调AAV患者的转氨酶升高不能可靠预测组织学肉芽肿病。其次，组织学异质性显著。AAV中的真正肝肉芽肿可能为非坏死性（EGPA）或坏死性（GPA），与已知亚型间在其他器官部位的不同肉芽肿形态一致。此外，血管病变性损伤——如Zen的ISC病例——代表了一种独特的、可能被低估的机制，AAV可通过该机制引起慢性进行性肝病而无经典肉芽肿形成。这种由肝门静脉小血管炎症驱动的血管病变通路可能比公认的更常见，因为常规肝活检并非AAV监测的标准实践。第三，肝肉芽肿可能为EGPA的先兆表现，先于典型疾病特征一年或更长时间（Ben Achour 2026年）。这具有重要的诊断意义：对不明原因肝肿大或肉芽肿性肝炎进行肝活检的临床医生必须常规将ANCA血清学纳入检查组合，特别是当结节病未得到确认且存在或预期有呼吸道症状时。第四，GPA相关的多灶性肉芽肿表现（Zaidi 2024年），类似跨肝、胰、肾和肺的转移性恶性肿瘤，说明了锚定最可怕诊断的诊断陷阱。在任何多灶性内脏病变且无恶性肿瘤组织诊断的患者中，GPA应成为重要的鉴别诊断，尤其是在存在耳鼻喉症状或既往鼻窦疾病时。AAV中肝肉芽肿形成的病理生理机制尚不完全清楚。在GPA中，肉芽肿通过PR₃-ANCA驱动的中性粒细胞激活、T细胞介导的肉芽肿性炎症以及巨噬细胞向多核巨细胞分化失调的复杂相互作用而产生。相同分子机制推测在肝组织中起作用，但为何在某些GPA患者中选择性发生肝肉芽肿形成，而在其他具有相似系统性炎症的患者中却不存在，仍无法解释。在EGPA中，嗜酸性粒细胞组织浸润增加了另一个维度；肝嗜酸性肉芽肿或与嗜酸性血管炎相关的上皮样肉芽肿代表了一个独特的免疫学亚群。关于治疗，已记录病例中对糖皮质激素和免疫抑制剂的反应与更广泛的AAV管理原则一致。2021年ACR/EULAR AAV诱导指南建议对严重/器官威胁性疾病使用高剂量糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺。鉴于肝肉芽肿病具有进行性纤维化的潜在可能（如Zen病例所示），应将其归类为器官威胁性疾病并进行相应处理。本范围综述存在若干局限性。证据基础完全由病例报告和一篇会议摘要构成，无法进行任何定量综合或发生率估计的概括。活检时机、报告完整性以及混杂因素排除的方法学异质性在各研究中不同。发表偏倚可能夸大了这些病例的表面新颖性——未报告或误分类的AAV相关肝肉芽肿病例几乎肯定存在。数据收集的回顾性性质妨碍了因果推断。

5 结论
肝肉芽肿病是ANCA相关血管炎的一种罕见但真实的表现，主要在GPA和EGPA中有记录。它可能先于典型的呼吸-肾脏表型出现，尤其是在EGPA中，并可能表现为偶然发现的肝肿大、不明原因的肝炎或类似恶性肿瘤的多灶性内脏病变。组织学模式范围从经典的非坏死性上皮样肉芽肿到坏死性肉芽肿性炎症和血管病变性纤维化。在将肝肉芽肿归因于AAV之前，必须系统排除竞争性病因——结节病、分枝杆菌感染、原发性胆汁性胆管炎和药物性肉芽肿性肝炎。ANCA血清学（PR₃和MPO）应作为任何不明原因肉芽肿性肝炎（无明确替代诊断）检查的一部分。肝活检仍是诊断基石，基于糖皮质激素的免疫抑制——严重病例联合环磷酰胺或利妥昔单抗——是治疗基石。需要前瞻性注册和结构化的非典型AAV器官表现报告，以更好地描述该人群中肝肉芽肿病的患病率、自然史和最佳管理。