《Frontiers in Psychiatry》：Sex-related molecular phenotypes in anxiety-depressive disorders: a machine learning analysis of routine blood biomarkers
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背景：焦虑障碍与抑郁障碍是全球最常见的精神障碍，其诊断长期依赖临床症状评估，缺乏客观血液生物标志物。性别是此类障碍的关键风险因素，但血液生化谱的性别特异性分化尚未被系统表征。方法：本研究为回顾性研究，纳入中日友好医院778例焦虑抑郁状态患者，收集人口学数据、全
背景：焦虑障碍与抑郁障碍是全球最常见的精神障碍，其诊断长期依赖临床症状评估，缺乏客观血液生物标志物。性别是此类障碍的关键风险因素，但血液生化谱的性别特异性分化尚未被系统表征。方法：本研究为回顾性研究，纳入中日友好医院778例焦虑抑郁状态患者，收集人口学数据、全血细胞计数参数及血液生化参数。经缺失值处理与多重插补后，采用Mann–Whitney U检验识别性别差异表达生物标志物；构建随机森林分类器评估多标志物组合判别能力，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析、基于SHAP（Shapley Additive Explanations）的可解释性分析及多分类器概率投影综合评估模型性能；以50岁为界行年龄分层分析探索年龄对性别差异的修饰效应。结果：鉴定出若干男女间显著差异生物标志物（错误发现率FDR < 0.05），其中肌酐（CR）、血红蛋白（HGB）、红细胞压积（HCT）、红细胞计数（RBC）及尿酸（UA）效应量最大；随机森林模型在独立测试集上AUC达0.902；超参数调优后多分类器概率投影二维空间Silhouette系数为0.464，置换多元方差分析（PERMANOVA）确认组间质心差异极显著（p < 0.001）；以HGB为例的年龄分层显示男性水平均显著高于女性，但≥50岁组性别差幅较<50岁组衰减。结论：常规血液生化标志物中嵌入稳健的性别相关信号，虽无监督降维难以完全分离，但可通过集成学习高效整合，为焦虑抑郁状态患者性别相关分子表型提供基础，并强调临床检验中须充分考虑性别变量。
研究背景与立项依据
焦虑障碍与抑郁障碍属全球高发精神障碍，诊断长期倚赖临床量表与症状学评估，缺乏客观血液层面生物标志物，致早期识别率低、误诊率高。既往基于蛋白质组学与代谢组学的多标志物筛查成本高昂，难以下沉至基层医疗。性别作为关键流行病学风险因素，女性内化障碍（焦虑、抑郁）患病率显著高于男性，且已有证据提示炎症、神经营养与血清素通路标志物存在性别二态性，但常规血常规与生化指标在焦虑抑郁人群中系统的性别分化表征仍属空白。研究人员据此在中日友好医院单中心回顾性队列中，利用既有的低成本常规检验数据，借助机器学习刻画性别相关分子表型，论证性别应作为临床实验室检测的必需协变量。论文发表于《Frontiers in Psychiatry》。
主要关键技术方法
研究人员采用778例中日友好医院2023年6月至2024年12月确诊焦虑抑郁状态患者队列（男294、女484），剔除缺失率>40%变量后对≤40%缺失变量以链式方程多重插补（MICE）预测均值匹配法填补；以Mann–Whitney U检验结合Benjamini–Hochberg FDR校正筛选性别差异标志物；按7:3划分训练/独立测试集构建默认与超参数调优随机森林（RF）分类器，以ROC曲线下面积（AUC）评判别效能，以基尼重要性及SHAP值解释贡献方向；并行训练支持向量机（SVM）与极端梯度提升（XGBoost），将各分类器对男性预测概率投射为二维/三维得分空间，计算Silhouette系数与PERMANOVA检验组间分离显著性；以50岁为切点行年龄分层箱线图比较。
研究结果
基线特征：778例总体龄61.54±14.68岁，男女年龄无差异（p=0.22）。表1显示CR、HGB、HCT、RBC、UA、葡萄糖（GLU）、总胆固醇（CHO-TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）、淋巴细胞百分比（LYM%）、血小板（PLT）等存在显著性别差异（p<0.001部分）。
性别差异表达生物标志物识别：火山图与标准化热图显示CR、HGB、HCT、RBC、UA男性显著高于女性，效应量居前；女性LYM%、凝血酶原活动时间（PTA%）偏高，方向互斥且层次聚类清晰分离两性别。
随机森林建模与判别性能：未调优RF测试集AUC 0.901，调优后0.902；特征重要性前四位为CR、HGB、HCT、RBC，与小单变量分析一致；小提琴图印证分布错位。SHAP分析确认CR、UA、HGB为核心驱动，依赖图呈单调或非线性推演男性概率。
多分类器概率投影：RF+SVM二维男性预测概率空间Silhouette 0.464，PERMANOVA p<0.001；加入XGBoost成三维未再提升，说明常规血标性别信号在低维概率空间仅部分可分离。
年龄修饰效应：以HGB分层，<50岁与≥50岁男性均高于女性（p均显著），但≥50岁组女性HGB上浮使性别差幅收窄，提示绝经后激素变化对造血/代谢参数的修饰。
讨论与结论翻译
讨论指出，单标志物性别效应有限，多标志物组合经集成学习可提供互补信息，支持临床实验室采用性别分层参考区间；RF近完美AUC（>0.9）但低维投影Silhouette仅0.464，揭示血生化性别信号具重叠本质；HGB年龄分层收窄趋势由雌激素对造血与尿酸排泄调控解释，提示解释性别差异须纳入生命阶段。局限含单中心、无健康对照、残重叠或受样本性别比失衡干扰。
结论：通过多变量分析与机器学习，本研究揭示常规血液生化标志物中嵌入稳健性别相关信号；虽单变量效应量有限且无监督线性降维难视化分离，但集成学习可高效整合。该发现不仅为焦虑抑郁状态人群提供性别相关分子表型基础，亦强调在临床检验与生物标志物研究中须将性别作为充分考量变量。
