《Frontiers in Aging Neuroscience》：Association of acute-phase plasma pTau217 levels with long-term post-stroke cognitive impairment
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背景：卒中后认知障碍（PSCI）是影响卒中幸存者的常见并发症，但用于风险分层的早期生物标志物仍然稀缺。血浆pTau217已成为阿尔茨海默病病理的特异性生物标志物。本研究探讨急性期pTau217水平是否与PSCI相关。方法：研究人员进行了一项巢式病例对照研究，包
背景：卒中后认知障碍（PSCI）是影响卒中幸存者的常见并发症，但用于风险分层的早期生物标志物仍然稀缺。血浆pTau217已成为阿尔茨海默病病理的特异性生物标志物。本研究探讨急性期pTau217水平是否与PSCI相关。方法：研究人员进行了一项巢式病例对照研究，包括48例在5年内发展为PSCI的患者和48例年龄和性别匹配的无认知衰退的对照患者。使用单分子免疫阵列（SIMOA）在卒中发作后24小时内测量血浆pTau217。统计分析包括多变量逻辑回归、通过四分位数分层的剂量-反应评估和受试者工作特征（ROC）曲线。结果：PSCI病例的血浆pTau217水平显著高于对照组[中位数（四分位距）：0.313（0.196–0.562） vs. 0.203（0.126–0.343） pg/mL；p值<0.01]。值得注意的是，pTau217水平与卒中严重程度（基线美国国立卫生研究院卒中量表，NIHSS）或心房颤动无关，表明pTau217可能反映基线神经生物学易感性。在多变量模型中，对数转换后pTau217（ln-pTau217）水平与PSCI风险独立相关（比值比OR=2.28；95%置信区间CI=1.19–4.37；p值<0.05）。观察到显著的线性剂量-反应关系，PSCI风险从最低四分位数的29.2%增加到最高四分位数的64.0%（趋势p值<0.05）。该生物标志物单独对临床记录的PSCI显示出显著的区分能力（曲线下面积AUC=0.660；95%CI=0.552–0.768；p值<0.01）。此外，性别分层分析显示该关联主要由女性驱动。结论：较高的急性期pTau217水平与随访期间临床记录的认知障碍可能性增加相关。这些探索性发现表明，急性期pTau217可能与卒中后长期认知结局相关，但需要更大规模的前瞻性研究，整合额外的生物标志物和标准化神经心理学评估。
卒中后认知障碍（PSCI）是卒中幸存者常见的长期并发症，影响高达40%–60%的幸存者，早期风险分层生物标志物仍缺乏。血浆pTau217（磷酸化Tau蛋白217位点）作为阿尔茨海默病（AD）的特异性生物标志物，其与卒中后认知障碍的关联尚未明确。本研究旨在探讨急性期pTau217水平是否与PSCI风险相关，以识别潜在神经生物学易感性个体。研究人员在纳瓦拉大学医院开展了一项巢式病例对照研究，从2015–2017年急性缺血性卒中患者队列中筛选48例5年内发生PSCI的病例，并匹配48例无认知衰退的对照。通过单分子免疫阵列（SIMOA）在卒中发作24小时内检测血浆pTau217，结合多变量逻辑回归、四分位数分层、ROC曲线及Cox回归分析，评估其与PSCI的关联及性别差异。研究发现急性期pTau217水平升高与PSCI风险独立相关，且呈线性剂量-反应关系，女性中关联更显著。该研究提示pTau217可能反映卒中后认知障碍的神经生物学易感性，为早期风险分层提供潜在生物标志物。论文发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》。
研究人员采用了以下关键技术方法：巢式病例对照设计，样本来源于纳瓦拉大学医院急性缺血性卒中患者队列（2015–2017年）；使用SIMOA技术（Quanterix平台）定量检测血浆pTau217水平；统计方法包括多变量逻辑回归（后向法，自举重采样验证）、四分位数分层剂量-反应分析、受试者工作特征（ROC）曲线及DeLong检验比较模型，以及Cox比例风险回归模型进行生存分析。此外，依据已有阈值将pTau217水平分为低、中、高三个风险层级（AD兼容性），并进行了性别分层探索。
**基线特征**：通过比较PSCI病例与对照的基线临床特征，发现除房颤在PSCI病例中更常见（p<0.05）外，年龄、性别、卒中严重程度（NIHSS）、血管危险因素及实验室参数均无显著差异，表明病例组与对照组匹配良好。
**pTau217水平与PSCI的关联**：直接比较血浆pTau217水平，PSCI病例的中位数显著高于对照组（0.313 vs. 0.203 pg/mL，p<0.01）。相关性分析显示，pTau217水平与卒中严重程度（NIHSS）、既往卒中史及房颤均无显著关联，提示其独立于急性损伤和临床合并症。
**多变量分析与剂量反应关系**：在多变量逻辑回归模型中（校正房颤后），ln-pTau217水平与PSCI风险独立相关（OR=2.28，95%CI=1.19–4.37，p<0.05），自举重采样验证一致性（OR=2.47）。四分位数分层显示，PSCI绝对风险从最低四分位数（Q1）的29.2%线性递增至最高四分位数（Q4）的64.0%（趋势p=0.017），每增加一个四分位数，风险增加1.57倍（OR=1.57，95%CI=1.08–2.27），且Q4相比Q1风险显著升高（OR=3.75，95%CI=1.16–12.12，p<0.05）。
**风险分层分析**：依据AD兼容性阈值，18.8%的队列（18/96）落入高风险区（>0.516 pg/mL），其中72.2%发展为PSCI；而52.1%的对照处于低风险区（<0.229 pg/mL）。三层次风险分层显示PSCI比例随层级递增，呈显著线性趋势（p=0.021）。单独pTau217的ROC曲线下面积（AUC）为0.660（p<0.01），模型中加入临床变量（年龄、NIHSS、房颤）后AUC升至0.694，但DeLong检验显示模型间差异不显著，表明pTau217增量价值有限。
**性别分层分析**：性别分层后，仅在女性（n=44）中观察到PSCI病例与对照的pTau217水平显著差异（0.307 vs. 0.194 pg/mL，p<0.05），而男性（n=50）中差异无统计学意义（p=0.143），提示该关联可能主要由女性驱动。
**讨论与结论**：研究发现急性期血浆pTau217水平与5年内临床记录的PSCI风险相关，且独立于卒中严重度及房颤。该关联的剂量-反应趋势和AD兼容性风险分层提示pTau217可能反映神经生物学易感性，而不仅仅是急性损伤。与NfL（神经丝轻链）和GFAP（胶质纤维酸性蛋白）等非特异性标志物不同，pTau217对AD样病理更具特异性，可识别混合性血管-神经退行性病变的亚群。性别差异可能与女性较高AD患病率及年龄相关风险有关。结论：急性缺血性卒中期间测量的血浆pTau217水平可能有助于评估卒中后长期认知风险。研究人员的发现表明，血浆pTau217可能与卒中后认知障碍的神经生物学易感性相关，可能反映超出急性血管损伤本身的过程。需要进一步研究在更大、更多样化的队列中验证这些结果，评估潜在性别二态性，并探索pTau217与其他生物标志物和临床数据的整合。
