SGLT2抑制剂在转甲状腺素蛋白心肌病中的Meta分析：基于疾病修饰治疗的见解

《JACC: Advances》：Meta-Analysis of SGLT2 Inhibitors in Transthyretin Cardiac Amyloidosis: Insights by Disease-Modifying Therapy

　　

背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可改善心力衰竭（HF）的结局，但其在转甲状腺素蛋白心肌病（ATTR-CM）中的证据——尤其是在未接受疾病修饰治疗（DMT）的患者中——仍然有限。目的：本研究旨在评估SGLT2i在ATTR-CM中的疗效和安全性，并按DMT进行分层。方法：在PubMed、Embase和Cochrane数据库中系统检索评估ATTR-CM患者使用SGLT2i的研究。主要结局为全因死亡率和HF住院率；次要结局包括安全事件。效应估计值以风险比（HR）或风险比（RR）及其95%置信区间（CI）报告，异质性通过I²进行评估。结果：共分析了14项观察性研究（10,852名患者）；5,453名患者接受了SGLT2i治疗，43.6%患有糖尿病。在7,708名已知DMT状态的患者中（k = 12），34.6%接受了DMT。随访时间从3个月到5.5年不等。SGLT2i治疗与较低的全因死亡率风险相关（k = 6；n = 5,135；RR: 0.44；P < 0.001；I² = 53.9%），尽管有2项研究报告了零事件（k = 4；n = 5,038）。同样，HF住院风险也有所降低（k = 2；n = 1,438；HR: 0.62；P < 0.001；I² = 0%）。按DMT和糖尿病状态分层的亚组分析显示了关联方向的一致性，尽管这些发现需要进一步验证。不良事件的合并患病率（k = 7；n = 535）为7.28%（I² = 76.6%）。结论：在观察性研究中，ATTR-CM患者使用SGLT2i治疗与较低的全因死亡率和HF住院率相关。这些发现具有临床鼓励意义，特别是对于未接受DMT且治疗选择仍然有限的患者。需要前瞻性随机试验来证实这些发现，并根据DMT更好地定义SGLT2i的获益。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为包括心力衰竭（HF）、2型糖尿病和慢性肾脏病在内的多种临床情况下的基础治疗手段。在HF背景下，随机临床试验已评估了SGLT2抑制剂在整个左心室射血分数范围内的应用，一致证明了其能降低HF住院和心血管死亡率的复合风险。然而，某些特定的HF病因，包括浸润性心肌病，在关键的SGLT2抑制剂试验中代表性不足或被排除在外。迄今为止，SGLT2抑制剂在转甲状腺素蛋白心肌病（ATTR-CM）患者中的疗效主要基于回顾性数据。既往一项Meta分析报告了其出色的耐受性和全因死亡率的总体降低，尽管对接受SGLT2抑制剂治疗的ATTR-CM患者因HF恶化而住院的影响呈中性。然而，尚不清楚这些药物在未接受背景疾病修饰治疗（DMT）的整个ATTR-CM患者群体中的效果。与常规HF疗法不同，由于限制性病理生理学、自主神经功能障碍和相关合并症，常规HF疗法在ATTR-CM中通常耐受性较差，而SGLT2抑制剂似乎具有更有利的耐受性。这些分子发挥有益的利钠作用而不会引起血压的显著降低，增强心肌能量，并表现出肾脏保护、抗氧化和抗纤维化特性。为了填补这一知识空白，研究人员开展了一项系统评价和Meta分析，以评估SGLT2抑制剂在ATTR-CM患者中的疗效和安全性，并根据是否合并使用DMT和糖尿病状态进行分层。研究认为SGLT2抑制剂在ATTR-CM患者中具有潜在的治疗意义，尤其对于未接受DMT的患者。该研究已发表在《JACC: Advances》上。

研究人员全面检索了PubMed、Embase和Cochrane Library数据库至2025年5月15日的相关文献。研究遵循观察性流行病学Meta分析和系统评价首选报告项目指南，并已在PROSPERO注册。纳入标准为涉及接受SGLT2抑制剂治疗的成年ATTR-CM患者的观察性研究和临床试验。偏倚风险采用ROBINS-I工具进行评估。 Categorical变量以计数和百分比表示，连续变量以均数±标准差或中位数和四分位距表示。使用风险比（HR）或具有95%置信区间（CI）的风险比（RR）来汇总分类结局，所有效应估计值均未调整。采用随机效应模型进行Meta分析，通过I²统计量评估异质性，并进行了留一法敏感性和Meta回归分析。

对于基线特征，纳入的14项研究共包含10,852名ATTR-CM患者，其中5,453名（50.2%）接受了SGLT2抑制剂治疗。12项研究报告了基线特征，合并平均年龄为75.9岁，72.2%为男性，43.6%患有糖尿病。关于遗传背景，77.6%被诊断为野生型ATTR-CM，3.6%为遗传性变异型。

在汇总的疗效和安全性结局方面：对于全因死亡率，分析显示SGLT2抑制剂治疗与全因死亡率风险降低相关（RR: 0.44；95% CI: 0.33-0.59；P < 0.001；I² = 53.9%）。留一法敏感性分析证实了结果的稳健性。关于HF住院率，两项研究报告了相关结局，显示与未治疗个体相比，接受SGLT2抑制剂治疗的患者HF住院风险较低（HR: 0.62；95% CI: 0.47-0.82；P < 0.001；I² = 0%）。对于不良事件，7项研究报告了与SGLT2抑制剂治疗相关的不良事件，合并患病率为7.28%，但存在显著异质性，最常观察到的事件包括泌尿生殖道感染、轻度低血压和急性肾损伤。

在按DMT进行的亚组分析中：在接受DMT（包括tafamidis和patisiran）的患者中，SGLT2抑制剂治疗与全因死亡率降低相关（HR: 0.72；95% CI: 0.52-0.99；P = 0.04；I² = 0%），且HF住院风险也显著降低。在未接受DMT治疗的患者中，SGLT2抑制剂同样与全因死亡率降低相关（RR: 0.52；95% CI: 0.44-0.61；P < 0.001；I² = 27.1%）。初步的混合效应Meta回归分析提示，接受DMT的患者比例与SGLT2抑制剂的效应大小之间存在负相关，表明DMT比例较高与SGLT2抑制剂的效应量降低相关，但这需谨慎解读。

按糖尿病状态的亚组分析显示，在非糖尿病和糖尿病亚组中，全因死亡率的风险估计值均显示出下降趋势，尽管糖尿病亚组主要由单项研究构成，限制了结论的可解释性。

在讨论与局限性部分，研究人员指出该分析的结论受限于观察性研究的设计。所有数据均来源于观察性研究，容易受到适应症偏倚和选择偏倚的影响，无法最终确立因果关系。研究中随访时间的异质性使得RRs应被解释为最长可用随访时间内的累积事件风险。此外，不同研究在结局定义、 adjudication 方法和不良事件报告方面存在差异，降低了可比性。采用50%阈值对研究进行“在治”或“未在治”分类的生态学近似可能引入误分类偏倚。

结论部分总结：在这项基于真实世界证据的Meta分析中，ATTR-CM患者接受SGLT2i治疗与较低的全因死亡率和HF住院风险相关。这一关联在是否接受DMT治疗的亚组中均保持一致。这些发现具有临床鼓励意义，特别是对于由于治疗需求未得到满足而未接受DMT的患者。未来需要开展前瞻性随机试验以确认这些关联，并明确SGLT2抑制剂在ATTR-CM管理中的最佳治疗整合策略。