《JACC: Advances》：Delayed Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis Is Associated With Heart Failure Hospitalizations and Mortality
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背景：转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CM）是一种进行性、诊断不足的心力衰竭（HF）病因。诊断延迟可能在治疗开始时增加心脏损伤，但延迟与结局之间的关系尚不明确。目的：本研究旨在评估从HF诊断到ATTR-CM诊断的时间作为疾病进展的替代指标，及其与HF住
背景：转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CM）是一种进行性、诊断不足的心力衰竭（HF）病因。诊断延迟可能在治疗开始时增加心脏损伤，但延迟与结局之间的关系尚不明确。目的：本研究旨在评估从HF诊断到ATTR-CM诊断的时间作为疾病进展的替代指标，及其与HF住院（HFH）和死亡率的关系。方法：这项回顾性队列研究使用了Medicare按服务收费和退伍军人健康管理局（VHA）的数据。研究人员使用基于诊断和药物的验证算法识别2016年至2022年间诊断为ATTR-CM的患者。诊断时间定义为每位患者首次HF诊断与首次淀粉样变诊断之间的天数。使用多变量Cox模型，研究人员评估了其与死亡或HFH的关联。结果：研究人员识别了7,770名Medicare受益人和2,557名退伍军人患有HF和ATTR-CM。两个队列中位诊断年龄均为81岁（Medicare IQR: 76-86；VHA IQR: 74-87）；女性占Medicare的1,775人（22.8%）和VHA的13人（0.5%）。中位诊断时间为Medicare 494天（IQR: 63-1,340）和VHA 490天（IQR: 69-1,286）。调整社会人口学因素后，每延迟1年与主要结局风险增加7%相关（Medicare HR: 1.07；95% CI: 1.06-1.08；VHA HR: 1.07；95% CI: 1.05-1.09）。调整合并症后结果相似。结论：在两个真实世界人群中，ATTR-CM的诊断延迟是疾病进展的临床有意义标志，较长的延迟与增加的HFH和死亡率相关。
**论文解读：转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性延迟诊断与心力衰竭住院及死亡风险的关联**
**研究背景与问题**
转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CM）是一种由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）在心脏组织中沉积导致心功能障碍的致命性心肌病，常被漏诊且病程呈进行性发展。由于ATTR-CM症状易被归因于更常见的心脏或全身性疾病，临床实践中常出现误诊或延迟识别。诊断延迟可能使患者处于未经治疗的疾病进展期，累积心脏损伤，导致治疗时机错失。然而，延迟诊断与临床结局（如心力衰竭住院（HFH）和死亡率）之间的量化关系此前尚不明确。因此，研究人员旨在评估从首次心力衰竭（HF）诊断到ATTR-CM诊断的时间间隔作为疾病进展的替代指标，并分析其与后续不良结局的关联，该研究发表于《JACC: Advances》。
**主要技术方法**
研究人员利用Medicare按服务收费（2008-2022年）和退伍军人健康管理局（VHA）电子健康记录（2008-2022年，含Medicare索赔及社区护理数据）两大真实世界数据库。使用此前开发的基于诊断代码和药物处方的验证算法（灵敏度84%，阳性预测值94%）识别ATTR-CM患者。研究纳入2016-2022年间首次HF诊断与ATTR-CM诊断间隔不超过10年的患者，最终Medicare队列7,770人，VHA队列2,557人。主要暴露变量为从首次HF诊断到ATTR-CM诊断的天数（连续变量或分类变量：<6个月、6个月至2年、≥2年）。采用多变量Cox比例风险模型，调整社会人口学因素（年龄、性别、社区社会脆弱性指数、城乡分类）及合并症，评估延迟时间与复合结局（HFH或全因死亡）及次要结局（单独HFH、全因死亡、心血管死亡）的关联，模型以ATTR-CM诊断日期为时间零点。
**研究结果**
**ATTR-CM队列特征**
Medicare队列中位年龄81岁，女性占22.8%，非西班牙裔白人占75%，黑人占20%；VHA队列中位年龄81岁，男性占99.5%，白人占56.3%，黑人占29.9%。两个队列中，大多数患者（Medicare 64%，VHA 65%）ATTR-CM诊断延迟超过6个月，中位诊断时间分别为494天和490天，超过25%的患者延迟超过3年。
**基线特征与疾病进展标志**
与延迟较短（<6个月）的患者相比，延迟较长（≥6个月）的患者在ATTR-CM诊断时具有更高的疾病进展标志物发生率：Medicare队列中，心房颤动/扑动（72.9% vs 49.2%）、慢性肾脏病（55.0% vs 30.8%）、衰弱评分（27.8% vs 16.1%）、起搏器植入（4.4% vs 1.2%）、袢利尿剂使用率（65.0% vs 52.2%）及高剂量袢利尿剂使用（31.5% vs 9.8%）均显著增加；VHA队列呈现类似模式，如心房颤动/扑动（69.7% vs 47.0%）、慢性肾脏病（59.1% vs 37.3%）、高剂量袢利尿剂（8.3% vs 2.7%）。此外，延迟较长患者接受ATTR-CM疾病修饰疗法（DMT）的比例较低，Medicare队列中仅29.6%接受DMT（2019年后诊断者为37.5%），VHA队列中36.7%接受DMT（2019年后为48%）。
**延迟诊断与结局的关联**
主要分析显示，在调整社会人口学因素后，每延迟1年诊断，Medicare队列复合结局（HFH或死亡）风险增加7%（HR: 1.07；95% CI: 1.06-1.08），VHA队列同样增加7%（HR: 1.07；95% CI: 1.05-1.09）。进一步调整合并症后结果仍一致（Medicare HR: 1.05；VHA HR: 1.04）。分类分析显示，延迟6个月至2年与未调整分析中Medicare队列复合结局风险增加44%相关（HR: 1.44；95% CI: 1.32-1.57），VHA队列增加24%（HR: 1.24；95% CI: 1.09-1.42）；延迟≥2年则分别增加78%（HR: 1.78）和68%（HR: 1.68）。次要结局方面，Medicare队列中每延迟1年与HFH风险增加8%（HR: 1.08）和全因死亡风险增加7%（HR: 1.07）相关；VHA队列中与HFH或心血管死亡复合结局风险增加7%（HR: 1.07）及心血管死亡风险增加10%（HR: 1.10）相关。以首次袢利尿剂处方时间替代HF诊断时间作为暴露时，结果类似但效应量略小（Medicare HR: 1.04；VHA HR: 1.02）。延迟与结局的关联在2019年（FDA批准ATTR-CM靶向疗法前后）亚组中一致（交互作用P>0.2）。排除ATTR-CM诊断先于HF诊断的患者后，结果不变。
**讨论与结论**
讨论指出，该研究首次在超过10,000例真实世界ATTR-CM患者中证明诊断延迟与不良临床结局独立相关，且存在剂量-反应关系：延迟越长，HFH和死亡风险越高，延迟≥2年风险增加超过60%。这一发现支持诊断延迟作为疾病进展的临床有意义标志，可能反映在诊断时已存在更晚期疾病。尽管2019年后靶向疗法（如tafamidis）获批，但延迟与结局的关联并未随时间减弱，且DMT总体使用率较低（<50%），提示延迟本身驱动的疾病进展可能是主要风险因素，而靶向疗法的获益可能需更长期随访或更广泛的应用才能显现。研究局限性包括：数据库仅覆盖≥65岁人群（无法评估年轻变异性ATTR患者）、缺乏ATTR亚型及遗传数据、回顾性设计中存在未测量混杂因素、存活偏倚可能低估延迟的负面效应。结论部分翻译如下：在这项涵盖Medicare受益人和VHA退伍军人的全国性ATTR-CM研究中，研究人员发现，在两个队列中，从首次HF诊断到随后识别淀粉样变之间的延迟与HFH和死亡风险增加独立相关。这些发现支持诊断延迟作为疾病进展的临床有意义标志，较长的延迟反映诊断时更为晚期的疾病，并转化为更差的结局。
