口服可用胃饥饿素受体激动剂AC01改善HFrEF小鼠和非人灵长类动物的收缩功能

《JACC: Basic to Translational Science》：The Orally Available Ghrelin Receptor-Agonist AC01 Improves Systolic Function in HFrEF Mice and Nonhuman Primates

　　

射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的特征是心脏收缩功能受损。AC01是一种小分子胃饥饿素受体激动剂，可增强心肌细胞的收缩性。本研究评估了AC01在小鼠HFrEF模型和食蟹猴中的体内血流动力学效应。在HFrEF小鼠中，与安慰剂相比，静脉注射AC01显著增加了心输出量、每搏输出量和射血分数，且未对舒张功能造成明显损害。压力-容积环（PV loop）分析表明其具有负荷非依赖性正性肌力作用。在猴中，口服AC01增加了心输出量和每搏输出量，同时降低了心率，且未降低中心主动脉压。这些效应在持续14天的口服给药期间得以维持。此外，AC01通过增加副交感神经活动并降低交感神经活动改善了自主神经平衡。总体而言，AC01在多个物种中产生了快速、一致且持续的收缩功能改善，支持其作为一种新型负荷非依赖性正性肌力疗法治疗心力衰竭的潜力。

心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）的核心病理机制是心脏收缩功能受损，导致心输出量（CO）降低和代偿性但适应不良的神经激素激活，进而驱动进行性心功能恶化和结构重构。目前神经激素拮抗剂和调节剂虽能改善重构和症状，但并未直接解决收缩功能缺陷这一根本问题。现有正性肌力药物如磷酸二酯酶3（PDE3）抑制剂（如米力农）和β-肾上腺素能激动剂（如多巴酚丁胺）通过增加细胞内游离Ca²⁺浓度发挥作用，但常引起心动过速、心律失常、缺血、低血压并增加死亡率。肌球蛋白激活剂（如omecamtiv mecarbil）虽能延长收缩时间，但可能升高循环肌钙蛋白水平。胃饥饿素（ghrelin）是一种内源性肽激素，其受体（GHSR1a）在心肌细胞中表达，可通过非Ca²⁺动员途径增强收缩力，且不伴有传统正性肌力药物的不良事件。AC01是一种口服小分子胃饥饿素受体激动剂，在离体心肌细胞中显示增强收缩力，但体内心血管效应尚未明确。因此，本研究旨在评估AC01在HFrEF小鼠和食蟹猴中的体内血流动力学效应，论文发表在《JACC: Basic to Translational Science》。

研究人员为开展研究主要采用了以下关键技术方法：1）小鼠模型：通过横向主动脉缩窄（TAC）手术诱导压力超负荷性HFrEF（样本来源：雄性C57BL/6J小鼠，N=14），4-6周后经超声心动图确认心功能不全，随即进行侵入性左心室压力-容积（PV）环分析，并在静脉输注AC01或安慰剂后通过下腔静脉闭塞获取负荷非依赖性参数（如收缩末期压力-容积关系ESPVR、前负荷可招募的每搏功PRSW）。2）非人灵长类模型：对6只食蟹猴（3雄3雌，3.5-7 kg，32-60月龄，源自毛里求斯）植入中心主动脉遥测发射器，采用脉搏轮廓分析法从中心主动脉压波形模拟每搏输出量（SV）和心输出量（CO），并应用高频自主神经调节（HFAM）模型评估副交感（S1）和交感（S3）神经活动。研究采用交叉设计比较单次口服AC01（0.5 mg/kg）与安慰剂，随后进行14天重复给药以评估持续效应。

研究结果包括以下两个部分：

**AC01 improved systolic hemodynamics in HFrEF mice（AC01改善HFrEF小鼠的收缩期血流动力学）**：通过PV环分析，与安慰剂相比，AC01静脉输注后10、15、20分钟显著增加心输出量（CO）、每搏输出量（SV）和射血分数（EF），并降低左室舒张末期容积（EDV）和收缩末期容积（ESV），增加最大压力上升速率（dP/dt_max）。舒张功能参数如最小压力下降速率（dP/dt_min）和松弛时间常数（tau）保持稳定，未出现恶化。下腔静脉闭塞后，AC01组前负荷可招募的每搏功（PRSW）显著增加，收缩末期压力-容积关系（ESPVR）斜率名义升高（P=0.069），表明其正性肌力作用独立于前负荷和后负荷变化。舒张末期压力-容积关系（EDPVR）无组间差异，提示舒张功能未受影响。

**AC01 improved cardiac performance in nonhuman primates after single and repeat oral dosing（AC01在单次和重复口服给药后改善非人灵长类动物的心脏功能）**：在食蟹猴中，单次口服AC01（0.5 mg/kg）后1小时内，SV和CO显著增加，中心主动脉脉压升高，心率降低，副交感神经活动（S1）增加，交感神经活动（S3）降低，中心舒张压和全身血管阻力降低，而中心收缩压保持不变。24小时内未检测到心律失常。重复给药14天后，AC01对SV和CO的效应与第1天无显著差异，而中心主动脉压和反射性自主神经反应（S1、S3、心率）在第14天较第1天减弱，归因于压力反射适应（baroreflex resetting）机制。

讨论部分总结：AC01在HFrEF小鼠中通过PV环分析证实了负荷非依赖性的正性肌力作用，且不损害舒张功能；在猴中，口服AC01产生的SV和CO增加、心率降低、自主神经平衡改善与既往胃饥饿素在HFrEF患者中的研究一致。与传统正性肌力药物不同，AC01未引起低血压、心动过速或心律失常，其机制可能涉及GHSR1a-Gαi信号通路，减少cAMP/PKA活性并降低心肌肌钙蛋白I磷酸化，从而提高钙敏感性，实现“Ca²⁺-节约型”正性肌力作用。舒张功能方面，AC01表现出中性或潜在保护性效应。研究局限性包括物种差异、基线组间差异、未评估性别差异，以及猴模型中参数为模拟计算。研究结论翻译如下：总之，AC01在小型和大型动物模型中以负荷非依赖的方式增加了心脏收缩力、心输出量（CO）、每搏输出量（SV）和射血分数（EF），且无不良效应。作为一种口服生物可利用且明显安全的正性肌力药物，AC01值得进一步研究作为HFrEF的潜在治疗。