霍奇金淋巴瘤合并心力衰竭患者的死亡率：一项基于瑞典人群的研究

《JACC: Advances》：Mortality in Patients With Hodgkin Lymphoma and Heart Failure: A Swedish Population-Based Study

　　

背景：虽然接受经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗的个体发生心力衰竭（HF）的风险增加，但对生存的影响尚不明确。目的：本研究的目的是比较既往cHL患者与对照者在HF诊断后的全因死亡率，并以心血管（CV）特异性死亡率作为探索性结局。方法：将cHL后发生HF的患者与HF对照者按性别、出生年份、HF年份和接触类型（住院/门诊）进行1:2匹配。随访从HF开始，至死亡或删失（移民；2023年12月31日；或最长5年）结束。使用调整匹配变量的灵活参数生存模型估计风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。结果：在2000年至2022年间，共纳入257例cHL患者和514例对照者。中位年龄为73岁，男性占优势（64%）。cHL组和对照者的中位随访时间分别为2.5年和3.3年，分别有130例（51%）和192例（37%）死亡。cHL组以淋巴瘤相关死亡为主（40%），而对照者以CV死亡为主（42%）。cHL合并HF患者的全因死亡率高于HF对照者（HR: 1.81; 95% CI: 1.44-2.26）。总体CV特异性死亡率无差异（HR: 1.17; 95% CI: 0.78-1.75），但HF发生在cHL后≥10年的患者除外（HR: 3.13; 95% CI: 1.71-5.73）。结论：cHL与HF诊断后较高的全因死亡率相关。对于cHL后≥10年发生HF的患者，CV特异性死亡率显著升高，这可能突显了晚期治疗毒性的影响，但鉴于淋巴瘤相关死亡的强烈竞争风险，需要谨慎解读。

**论文解读：经典型霍奇金淋巴瘤合并心力衰竭患者的全因及心血管死亡率 —— 一项基于瑞典人群的队列研究**

**研究背景与问题**
经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）是一种可治愈性极高的恶性肿瘤，年轻患者的一线治疗长期生存率超过95%。然而，随着生存期延长，治疗相关毒性尤其是心血管（cardiovascular, CV）毒性成为幸存者管理的关键问题。既往研究已明确，cHL患者接受蒽环类化疗及历史时期的纵隔大野放疗后，发生心力衰竭（heart failure, HF）的风险较普通人群增加3至6倍，且这种风险可持续数十年。尽管已有研究量化了cHL幸存者的心血管总体疾病负担，并指导了淋巴瘤诊断时的管理策略，但对于已发展为心血管疾病的cHL患者亚群，其预后信息极为有限。具体而言，HF发生后的生存轨迹是否因cHL病史而不同，以及心血管特异性死亡率是否增加，目前尚不明确。针对这一空白，研究人员开展了一项基于瑞典全国注册数据的匹配队列研究，旨在比较cHL病史后发生HF的患者与无淋巴瘤史的HF对照者之间的全因死亡率，并以心血管特异性死亡率作为探索性结局。该研究发表于《JACC: Advances》。

**主要关键技术方法**
本研究为基于瑞典人群的匹配队列研究，数据来源于LymphomaBase数据库，该数据库包含2000年至2023年瑞典淋巴瘤注册中所有cHL患者（n=4,049）及每例患者对应的10名年龄、性别匹配的无淋巴瘤对照（n=633,993）。通过国家患者注册（National Patient Register）确定HF事件（住院或门诊记录），使用国际疾病分类第9版及第10版编码。在HF确诊日期，将cHL患者与对照者按性别、出生年份、HF年份及接触类型（住院/门诊）进行1:2匹配，采用随机抽样（有放回）。主要结局为全因死亡，探索性结局为心血管特异性死亡，死亡原因来自国家死因注册。使用灵活参数比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间（CI），调整匹配变量，并允许年龄和年份的非线性效应。

**研究结果**
**基线特征总体**
共纳入257例cHL后发生HF的患者及514例匹配对照。中位年龄均为73岁，男性占64%（164例 vs 328例）。HF诊断多归为“未指定”（cHL组94%，对照组88%）。心血管合并症常见：高血压（cHL组44%，对照组48%）、房颤（约25%）、糖尿病（约22%）；慢性/急性冠脉综合征及慢性肾脏病在对照组中更常见。中位随访时间：cHL组2.5年，对照组3.3年。

**霍奇金淋巴瘤特征与治疗**
cHL组中，从淋巴瘤诊断至HF的中位时间为3.9年，淋巴瘤诊断中位年龄68岁（无HF的cHL患者为41岁）。多数为晚期（65%）、非巨大肿块（88%）、ECOG评分为0-1（86%）。化疗方案以ABVD（阿霉素-博来霉素-长春碱-达卡巴嗪）为主（43%），中位蒽环类累积剂量为210 mg/m²，38%患者剂量>200 mg/m²。约17%接受过放疗。

**全因死亡**
随访期间，cHL组130例（51%）死亡，对照组192例（37%）死亡。标准化1年生存率：cHL组70.2%（95% CI: 65.3-74.5），对照组82.8%（95% CI: 79.9-85.4）；5年生存率：cHL组45.5%（95% CI: 40.3-50.5），对照组59.7%（95% CI: 55.8-63.4）。调整匹配变量后，cHL组全因死亡风险是对照组的1.81倍（HR: 1.81; 95% CI: 1.44-2.26）。额外调整心血管疾病及慢性肾脏病史后结果稳健（HR: 1.84; 95% CI: 1.46-2.30）。模型表明，cHL组的高死亡率在HF早期最为显著，随时间衰减。按年龄和性别分层：60岁男性cHL患者5年生存率72.1% vs 对照80.4%，女性cHL患者79.4% vs 对照83.0%；80岁男性cHL患者26.6% vs 对照49.3%，女性cHL患者38.5% vs 对照54.7%。

**原因特异性死亡**
cHL组最常见的死因为淋巴瘤相关（42%，n=55），其次为心血管（26%，n=34）；对照组最常见死因为心血管（42%，n=81），其次为非淋巴瘤癌症（20%，n=39）。总体心血管特异性死亡率在两组间无显著差异（HR: 1.17; 95% CI: 0.78-1.75）。非参数估计的1年心血管死亡累积风险：cHL组6.6%（95% CI: 4.0-10.1），对照组7.8%（95% CI: 5.7-10.3）；5年累积风险：cHL组14.5%（95% CI: 10.3-19.4），对照组17.8%（95% CI: 14.4-21.5）。

**按cHL至HF时间间隔分析**
将cHL组按HF发生时间分为<2年、2至<10年、≥10年，全因死亡HR逐步升高：分别为1.54（95% CI: 1.08-2.18）、1.81（95% CI: 1.36-2.42）和2.37（95% CI: 1.56-3.58）。心血管特异性死亡HR在<2年组为0.49（95% CI: 0.20-1.22），2至<10年组为1.05（95% CI: 0.60-1.83），≥10年组显著升高至3.13（95% CI: 1.71-5.73）。cHL组内分析显示，较长时间间隔与更高全因和心血管死亡风险相关（≥10年 vs <2年，全因HR: 3.04; 95% CI: 1.53-6.08；心血管HR: 34.6; 95% CI: 7.50-160）。

**讨论与结论**
研究人员指出，cHL后HF患者的全因死亡率显著高于无淋巴瘤史的HF患者，这一差异主要由淋巴瘤相关死亡驱动，尤其在HF发生于cHL后10年内时。这反映了“易感人群耗竭”效应，即最脆弱的患者早期死亡，留下相对健康的长期幸存者。心血管特异性死亡率在总体分析中无差异，但cHL后10年或更久发生HF的患者心血管死亡率显著升高，提示晚期治疗毒性（如纵隔放疗后遗症）可能表现为延迟出现的心血管疾病。然而，由于淋巴瘤相关死亡的强烈竞争风险，早期心血管死亡可能被掩盖，因此该发现应谨慎解读。研究结论认为，cHL诊断后发生的HF与无淋巴瘤的HF患者相比，总生存率较低，且主要由淋巴瘤特异性死亡率驱动。心血管特异性死亡率在两组间相似，但cHL后十年或更久发生HF的患者除外，这些患者的心血管特异性死亡率高于对照者。这些探索性发现提示，既往报道的cHL患者较高的心血管特异性死亡率可能主要反映HF发病率的增加，而非更具侵袭性或治疗抵抗性的HF表型。

**作者**：Sissel Johanne Godtfredsen, Sandra Eloranta, Karin E. Smedby, Stefanie Antonilli, Joachim Baech, Daniel Molin, Kristian Kragholm, Tarec C. El-Galaly, Caroline E. Dietrich。