综述：急性肾损伤与脑功能障碍的研究进展

《Frontiers in Nephrology》：Research advances on acute kidney injury and brain dysfunction

　　

急性肾损伤（AKI）是一种常见的危重临床状况，主要特征为48小时内肾功能急剧恶化。越来越多的临床证据表明，AKI使患者易患多系统并发症，其中肾-脑轴功能障碍已得到广泛认可。该状况表现为谵妄、昏迷和卒中，同时也增加慢性认知障碍、痴呆和抑郁的风险。这些并发症不仅增加短期全因死亡率，还严重损害幸存者的长期生活质量，从而给全球医疗保健系统带来巨大的社会经济负担。当前对AKI相关脑功能障碍的机制研究主要集中于经典病理通路，包括全身炎症反应、氧化应激、海马神经元损伤、尿毒症毒素蓄积等。新兴证据表明，胰岛素抵抗（IR）在AKI患者中高度流行，并与AKI的病理生理进展密切相关。研究人员将讨论IR在AKI诱导的认知障碍中的具体作用。此外，本综述强调了联合多模态神经影像学与机器学习算法的前瞻性应用。通过整合易于获取的多维临床数据，建立AKI相关脑功能障碍的早期风险预测模型，可促进高危人群的及时识别和精准干预。进一步地，研究人员阐述了靶向抗炎策略和天然生物活性化合物在改善AKI相关脑功能障碍中的治疗潜力。综上所述，本综述为未来开发优化、安全且有效的临床干预措施提供了新见解。

1 引言
急性肾损伤（AKI）是一种常见临床综合征，特征为肾功能在48小时内快速下降。其病因传统上分为三类：肾前性（如低血容量、心输出量减少）、肾性（如缺血、肾毒素、脓毒症相关肾小球肾炎或急性肾小管坏死）和肾后性（如尿路梗阻）。根据KDIGO临床实践指南，AKI的诊断和分期基于48小时内血清肌酐升高≥0.3 mg/dL，或7天内升至基线水平的1.5倍以上，或持续6小时以上的少尿（<0.5 mL/kg/h）。重症监护病房（ICU）中AKI的发病率超过50%，且与住院时间延长和死亡率增加相关。AKI不仅影响肾脏本身，还可导致远隔器官功能障碍。即使轻度和短暂的AKI也可能预示短期和长期不良结局风险增加，包括新发或加重慢性肾脏病（CKD）、进展至终末期肾病、感染和脓毒症、胃肠道出血、恶性肿瘤、骨折风险以及心血管事件。近期临床研究表明，AKI可诱导急性和慢性脑功能障碍，如谵妄、痴呆、昏迷、抑郁和卒中。最常见的表现包括谵妄和痴呆。在ICU的AKI患者中，谵妄发生率为30%–60%，显著高于非AKI患者。此外，在AKI后1–5年内，痴呆风险较非AKI个体增加49%–64%，而轻度认知障碍（MCI）风险增加2–3倍。证据表明，发生谵妄的AKI患者ICU死亡率约为40%–55%，而伴有认知障碍的患者1年全因死亡率比无认知障碍患者高出近一倍。此外，AKI伴脑功能障碍显著增加医疗和社会成本。基于现有临床和实验证据，本综述系统总结了AKI相关脑功能障碍的病理生理机制和潜在治疗策略，旨在为AKI患者神经损伤的早期识别和临床干预提供理论基础，并为该领域未来研究提供参考。

2 急性肾损伤患者表现出显著的脑功能障碍
既往研究表明，AKI与危重患者谵妄和昏迷风险增加密切相关。Siew等人发现，AKI的发生与谵妄和昏迷风险升高相关，且关联强度随AKI严重程度增加而增强。同样，J?ckel等人报告，在1期AKI患者中，196例中有105例（53.6%）发生谵妄，而2期和3期AKI患者谵妄发生率进一步升高。最近，一项基于机器学习的研究利用MIMIC-IV和eICU-CRD数据库构建了脓毒症相关AKI（SA-AKI）ICU患者脓毒症相关谵妄（SAD）的早期预测模型。多变量逻辑回归分析表明，SA-AKI是脓毒症患者发生SAD的独立危险因素，且SAD发生率随AKI分期进展而逐步增加。谵妄不仅与短期不良结局相关——如高死亡率、气管插管率增加、住院时间延长和住院费用增加，还与长期认知障碍显著相关。越来越多的证据表明，AKI可能是后续认知衰退和痴呆的重要危险因素，尤其在老年人中。在一项针对8,148名高心血管风险老年人的队列研究中，多变量校正Cox回归分析显示，AKI发生与痴呆早期症状的可能性增加以及痴呆和MCI复合结局风险升高相关。这些发现提示AKI可能在认知衰退早期阶段发挥作用，与既往研究结果一致。另一项研究通过Cox回归模型进一步描述了AKI特征与痴呆风险之间的关联。结果显示，经历过AKI的患者发生痴呆的风险增加49%。此外，该风险随AKI严重程度而增加：1期AKI后风险增加1.45倍，2–3期AKI后进一步增加至1.61倍。医院获得性AKI与痴呆的关联强于社区获得性AKI，提示不同临床背景下发生的AKI可能通过不同机制影响脑功能。在痴呆亚型中，阿尔茨海默病（AD）最为常见；然而，所有痴呆亚型的风险在AKI后均显著增加，其中路易体痴呆和帕金森病痴呆的增加最为显著。这些发现得到了多个数据库（包括中国肾脏数据系统（CRDS）和英国生物银行（UKB））分析的支持，证实了AKI与痴呆风险增加之间的稳健关联。痴呆已成为全球第七大死因，且随着人口老龄化，疾病负担持续增加。作为潜在可改变的危险因素，AKI与认知衰退之间的关联具有重要的临床和公共卫生意义。从临床角度看，阐明AKI诱导脑功能障碍的关键机制并制定个体化治疗策略，对于早期筛查和及时干预至关重要。这些努力不仅可能减少相关不良事件的发生，还能显著提高AKI患者的治疗成功率和整体生活质量。

3 AKI诱导脑功能障碍的机制
在深入探讨病理交互作用之前，需认识到肾脏在AKI进展过程中具有内在的代偿机制，包括存活肾单位的高滤过、代谢适应（如肾小管细胞从脂肪酸氧化转向糖酵解主导的能量代谢）以及肾小管修复和再生程序的激活（如存活肾小管上皮细胞的去分化和增殖）。然而，当初始损伤严重或持续存在时，这些代偿反应会变得不堪重负或适应不良，导致尿毒症毒素蓄积、持续性炎症以及远隔器官损伤——包括本综述关注的脑功能障碍。如图1A所示，AKI相关脑功能障碍可能源于多种相互关联的机制，包括尿毒症毒素和药物积累、全身炎症和氧化应激、血脑屏障（BBB）破坏、代谢紊乱、多巴胺能通路功能障碍以及胰岛素抵抗（IR）。

3.1 尿毒症毒素、药物积累与炎症氧化应激
AKI期间肾脏排泄功能受损可导致尿毒症毒素蓄积，这是认知障碍的关键机制之一。多种内源性化合物水平升高，包括尿酸、硫酸吲哚酚（IS）、同型半胱氨酸（Hcy）、甲状旁腺激素（PTH）和胍基化合物，与工作记忆、言语记忆和处理速度下降密切相关。尿酸可能通过氧化应激和脑血管损伤导致脑白质萎缩及信息处理和执行功能受损，从而增加血管性痴呆风险。相反，IS可诱导炎症和BBB破坏。在胍基化合物中，胍基琥珀酸（GSA）具有双重神经毒性：它竞争性拮抗γ-氨基丁酸A型受体（GABA_AR），从而破坏兴奋/抑制平衡，同时激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致过量一氧化氮（NO）产生和兴奋性毒性。不对称二甲基精氨酸（ADMA）通过抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS），可能诱导血管收缩并减少脑灌注。此外，多种毒素的积累可能损害BBB紧密连接和水通道蛋白功能，从而促进外周毒性物质进入脑组织并导致神经元水肿。在AKI大鼠模型的实验研究中，尿毒症毒素显著抑制中脑多巴胺能神经元的代谢活性并损害运动协调能力。除毒素蓄积外，AKI患者谵妄的另一个重要诱因是常用ICU药物清除减少。β-内酰胺类抗生素可通过多种机制干扰GABA_AR介导的抑制性神经传递，从而诱导中枢兴奋性神经毒性。其中，头孢吡肟相关的神经毒性尤为突出，其风险约为美罗培南的10倍，在ICU接受头孢吡肟治疗的患者中发生率高达15%。与临床病例报告一致，AKI患者在头孢吡肟暴露后对中枢神经系统不良反应高度易感；因此，在有合适替代药物时应避免使用头孢吡肟，或仅在调整肾脏剂量并密切监测神经系统的情况下使用。研究表明，发生谵妄的患者平均有5.2个易感因素和3.0个诱发因素，其中药物（尤其是阿片类药物）是重要的触发因素。与未接受阿片类药物的患者相比，使用曲马多或哌替啶的患者谵妄风险增加。在阿片类药物中，哌替啶和吗啡因经肾脏排泄而易蓄积，从而增加谵妄风险。相比之下，芬太尼与谵妄风险较低相关，因此被推荐为此类情况下的首选镇痛药。炎症级联反应和氧化应激在AKI发病机制中起关键作用。由于海马具有高代谢需求且对炎症高度敏感，它是AKI相关全身性损伤的主要靶点。AKI后，受损的肾小管上皮细胞释放大量促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β），以及趋化因子如C-X-C基序趋化因子配体1（CXCL1）和巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP-2）。临床研究表明，术后循环中可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNFR-1）水平升高与3年随访期内认知衰退风险增加35%显著相关。这些外周炎症介质可通过受损的BBB进入脑组织，诱导小胶质细胞激活并向促炎M1表型极化；激活的小胶质细胞进一步分泌IL-1β和TNF-α，从而形成炎症激活和组织损伤的恶性循环。激活的小胶质细胞可能进一步加剧BBB破坏，并通过凋亡信号通路直接损伤海马神经元。此外，可溶性炎症介质可在海马局部产生，并可能直接损害BBB完整性。一旦BBB通透性增加，外周炎症介质、代谢废物和有毒物质可广泛浸润海马，引起局部水肿并触发炎症级联反应。动物研究表明，AKI小鼠脑组织中的伊文思蓝浓度显著高于对照组，表明AKI期间血管通透性增加和BBB功能障碍。功能磁共振成像（fMRI）显示，AKI模型小鼠海马的低频振幅（ALFF）显著降低，且ALFF变化与小胶质细胞丰度显著相关。此外，小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活在多种神经和神经退行性疾病（包括缺血性卒中、癫痫和AD）中起关键作用，提示可能通过类似机制导致长期脑功能障碍。氧化应激与炎症协同作用加剧组织损伤。AKI增加循环中活性氧（ROS）和活性氮（RNS）水平，导致海马神经元脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤。这种氧化损伤可进一步触发分子级联反应，增加BBB通透性，促进脑水肿，并加重缺血再灌注损伤。此外，外周血管紧张素II（Ang II）可通过缺乏完整BBB的室周器或通过受损的BBB进入中枢神经系统；随后，Ang II可作用于血管紧张素II 1型受体（AT1R），增加小脑氧化应激，并间接影响海马依赖性认知功能。总之，毒素积累、药物暴露、全身炎症和氧化应激可能相互增强，共同构成AKI相关认知障碍的核心机制。

3.2 其他机制：容量超负荷、肾-脑血管损伤与代谢紊乱
容量超负荷：约40%的ICU患者出现液体超负荷，且与AKI密切相关。当定义为体重较基线增加≥10%时，液体超负荷显著延长急性脑功能障碍持续时间（OR=2.16），并独立增加谵妄风险。一项针对急性卒中患者的近期研究表明，入ICU后前5天平均每日液体摄入量>1 L与长期功能性和神经系统不良结局风险增加显著相关。在AKI背景下，BBB完整性常受损，过多液体蓄积可能直接加重脑水肿，引发颅内压升高和脑灌注不足的恶性循环；还可能激活全身炎症反应，进一步损伤血管内皮，破坏BBB完整性，损害脑血管自动调节能力，降低大脑对血压波动的代偿能力，并增加继发性缺血性或出血性事件风险。因此，适当的液体管理对于保护肾功能和预防进一步肾损伤，以及维持足够的脑灌注和降低脑功能障碍风险至关重要。肾-脑血管损伤轴：AKI可能独立影响长期卒中风险和死亡率。接受血液透析的患者中，严重认知障碍的患病率达30%–40%。临床数据显示，14%的缺血性卒中住院患者和21%的脑出血住院患者发生AKI，且AKI显著增加卒中后3个月死亡风险。AKI常与脓毒症、血管内液体转移和肾脏替代治疗（RRT）引起的全身低血压同时发生。这些急性血压波动直接威胁脑灌注，尤其是脓毒症和炎症常损害脑自动调节能力。反复低血压事件可降低脑血流量至自动调节下限以下，从而触发脑灌注不足、缺血性神经元损伤、急性谵妄以及后续的长期认知障碍。此外，AKI诱导一系列非传统脑血管危险因素，包括内皮功能障碍、氧化应激和高同型半胱氨酸血症，可能同时加速肾和脑动脉粥样硬化，并导致以肾-脑血管损伤交互作用为特征的病理状态。此外，AKI常伴有凝血异常，包括凝血因子消耗、高纤溶状态和微血栓形成，进一步增加血栓性和出血性卒中风险。代谢异常与多巴胺能通路功能障碍：AKI可抑制脑内多巴胺周转。动物研究表明，AKI大鼠脑内多巴胺代谢显著降低，而去甲肾上腺素未受明显影响。临床上，尿毒症患者常出现不宁腿综合征，左旋多巴和多巴胺受体激动剂可有效缓解症状。这些发现提示多巴胺能抑制是AKI相关神经功能障碍的重要机制。AKI期间，有毒代谢产物的积累可能直接损害多巴胺能系统。例如，铝可能通过干扰包括多巴胺能信号在内的神经递质信号传导诱导脑功能障碍。典型尿毒症毒素如IS和对甲酚硫酸盐的积累可能诱导ROS生成和线粒体功能障碍，导致中脑黑质纹状体通路多巴胺能神经元凋亡，减少多巴胺合成和释放。在AKI小鼠中，循环C16-神经酰胺水平显著升高，并伴有抑郁样行为；同时，主要神经元细胞分泌的多巴胺4-硫酸盐水平降低，提示神经损伤。升高的C16-神经酰胺水平与神经元凋亡、氧化应激和促炎基因表达密切相关，也是AD等神经退行性疾病的常见特征。这种改变可能部分解释AKI相关抑郁的发病机制。总体而言，AKI可能通过抑制多巴胺能兴奋性传递和破坏代谢稳态，导致记忆和学习等认知障碍以及情绪调节异常。

3.3 胰岛素抵抗（IR）
肾脏在维持葡萄糖稳态中起关键作用，贡献约30%的每日糖异生，并负责近50%的全身胰岛素代谢和清除。IR在AKI患者中常见，且这种病理状态与肾功能障碍严重程度、C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症标志物水平以及尿毒症毒素积累密切相关。与健康对照相比，AKI患者血清肌酐、尿素、尿酸、CRP、IL-6和稳态模型评估-IR（HOMA-IR）显著升高，表明IR与AKI的病理生理进展密切相关。胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）是参与IR发病和进展的关键调节分子，在AKI患者和AKI小鼠模型的血清和尿液中显著上调，其表达水平与肾功能障碍严重程度正相关。目前，IR已被确认为驱动AKI发生、进展和恶化的核心病理生理因素。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是一种简单且广泛使用的IR替代标志物，已被证明与SA-AKI和住院时间密切相关，近年来也被证实与认知障碍相关。Xiaxuan Huang等人进行的一项多中心研究表明，在65岁及以上人群中，当TyG指数超过8.912阈值时，谵妄概率显著增加。值得注意的是，在严重AKI患者中，Wenhui Zhang等人应用Cox比例风险模型发现，作为连续变量的TyG指数是谵妄的显著危险因素。在未校正模型中，风险比（HR）为1.24（95% CI: 1.10–1.41, P<0.001），在完全校正混杂因素后，HR仍显著为1.20（95% CI: 1.04–1.39, P<0.05）。近期证据表明，外周和中枢IR均在认知障碍/痴呆、抑郁和精神分裂症等神经精神疾病的病理生理、临床表现和管理中发挥作用。IR导致认知功能障碍的机制可从四个相互关联的维度——神经元损伤、异常蛋白质代谢、神经炎症和遗传易感性——进行系统解释，这些机制之间存在显著的协同交互作用。脑内局部IR可增强糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，从而诱导Tau蛋白过度磷酸化。作为神经元中的微管相关蛋白，Tau的生理磷酸化状态对于维持微管稳定性和轴突运输至关重要。然而，过度磷酸化导致Tau从微管上脱落，直接破坏神经元结构和信号传递，最终导致认知障碍。动物研究进一步支持这一机制。在果糖诱导的IR模型中，小鼠脑组织中磷酸化Tau水平显著增加。同样，高脂饮食诱导的IR小鼠不仅表现出典型的IR代谢特征，包括血清葡萄糖、甘油三酯、胆固醇和胰岛素水平升高，还表现出明显的氧化应激和线粒体功能障碍。这些动物表现出显著的空间学习和记忆受损，提示IR可能通过“GSK-3β–Tau磷酸化”通路和能量代谢紊乱的联合效应加剧认知缺陷。在IR早期，高血糖和胰岛素信号紊乱双向调节淀粉样蛋白-β（Aβ）代谢。一方面，高血糖和IR促进脑内Aβ寡聚体形成，促进异常Aβ沉积并破坏神经元膜完整性。另一方面，胰岛素降解酶（IDE）是负责降解脑脊液中Aβ单体的关键酶，受循环胰岛素水平影响。在IR条件下，升高的胰岛素浓度导致IDE优先降解胰岛素而非Aβ，从而损害Aβ清除并进一步加剧Aβ积累。Aβ的异常积累随后激活小胶质细胞和星形胶质细胞，导致促炎细胞因子释放和ROS生成。这种神经炎症反应加剧神经元功能障碍、突触丢失和进一步Aβ沉积。长期暴露于氧化应激会损害海马（学习和记忆的关键脑区）的结构和功能，从而直接损害新信息获取并加速认知衰退。IR患者携带载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因的频率显著更高，该等位基因与认知衰退密切相关。既往研究表明，与无IR且无ApoE ε4等位基因的个体相比，携带ApoE ε4等位基因的2型糖尿病患者发生AD的风险显著增加，相对风险（RR）为5.5（95% CI: 2.2–13.7）。ApoE与Tau的交互作用进一步加剧Tau介导的神经变性和Tau相关病理。同时，携带ApoE ε4等位基因的个体表现出BBB通透性增加，海马神经炎症斑块数量增多，皮质和海马神经原纤维缠结显著增加，以及脑淀粉样血管病风险显著升高。近期研究进一步证实，痴呆的发生与糖尿病（一种IR相关疾病）和ApoE ε4等位基因的存在显著相关。值得注意的是，携带ApoE ε4等位基因使AD风险增加约3–4倍，凸显了遗传背景在IR相关认知障碍中的重要调节作用。

4 潜在治疗策略
4.1 靶向TNF-α/TNFR1和MIF的抗炎治疗：AKI相关脑功能障碍的有前景治疗策略
TNFR1广泛表达于几乎所有有核细胞表面，介导TNF-α的促炎和促凋亡作用。研究表明，AKI与改良简易精神状态检查（3MS）评分较低相关，而可溶性肿瘤坏死因子受体-1（sTNFR-1）在很大程度上介导了长期认知障碍的风险。更重要的是，通过基因操作或药理学干预阻断TNFR1信号通路，已被证明可有效延缓AD小鼠模型中的认知衰退。血-脑脊液屏障由单层脉络丛上皮（CPE）细胞形成。相关研究表明，TNF是AD患者脉络丛组织中的主要上游炎症介质。TNFR1的激活导致AD模型中CPE细胞的形态损伤，而TNFR1缺失可减轻神经炎症并防止血-脑脊液屏障功能障碍。此外，TNFR1基因缺失可抑制Aβ产生，减少脑内Aβ斑块形成，减轻小鼠神经元损伤，并显著改善记忆障碍。在顺铂诱导的AKI动物模型中，实验证明大鼠和小鼠均出现四种并发病理变化：有机阴离子转运蛋白3（OAT3）、突触素和微管相关蛋白2（MAP2）表达显著降低，运动探索行为受抑制，以及脑内尿毒症毒素积累增加。进一步的机制研究证实，AKI导致肾功能快速下降，引起IS等阴离子尿毒症毒素在循环和脑中显著积累。这种积累激活脑巨噬细胞和小胶质细胞，触发IS-TNF-α信号轴。该轴发挥双重有害效应：首先，它显著抑制突触素和MAP2的表达。MAP2在维持神经元可塑性中起重要作用，而突触素水平降低和树突棘密度减少与多种神经精神疾病（包括智力障碍、抑郁和精神分裂症）相关。其次，该通路可下调脑内OAT3表达。OAT3主要定位于脑微血管内皮细胞的基底外侧膜和脉络丛上皮细胞的顶膜，介导IS从脑向外周循环的转运，并参与神经递质代谢物和外源性药物的外排。大多数阴离子尿毒症毒素对有机阴离子转运蛋白（OAT）具有抑制作用。尿毒症环境可同时降低OAT3蛋白表达并损害其转运功能，导致神经递质代谢物和药物在脑内异常积累。这一过程最终可能建立以毒素积累、OAT3下调和进一步毒素滞留为特征的恶性级联反应，从而促进脑功能障碍的发生和发展。在英夫利昔单抗特异性阻断TNF-α后，接受IS或TNF-α处理的AKI动物中枢神经系统行为异常显著改善，突触素、MAP2和OAT3蛋白表达的下调被完全逆转，脑内异常升高的尿毒症毒素水平也显著减轻。然而，关于OAT3在人体组织中的表达模式和生物学功能尚未达成共识，这一不确定性是研究的主要局限性。因此，靶向TNF-α阻断是否能有效改善AKI患者的脑功能障碍仍需进一步研究。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种具有内在拓扑异构酶活性的多功能细胞因子，广泛调控细胞增殖、代谢、迁移、分化和程序性细胞死亡等多个核心生物学过程。临床研究表明，AKI患者血浆和尿液中MIF水平显著升高，其表达丰度与肾损伤严重程度、全身氧化应激和内皮功能障碍正相关。实验研究进一步验证了MIF的调节作用：在盲肠结扎穿刺（CLP）建立的SA-AKI小鼠模型和脂多糖（LPS）损伤的人肾小管上皮HK-2细胞模型中，观察到MIF与焦亡通路相关蛋白的同步上调。MIF敲低显著抑制NLRP3炎症小体激活，从而减轻HK-2细胞肾小管上皮细胞焦亡，同时显著降低小胶质细胞中NLRP3炎症小体表达并减轻多巴胺能神经元损伤。此外，MIF可通过招募多种炎症介质激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而介导中枢神经系统（CNS）的神经炎症反应。因此，MIF靶向药物有望成为认知障碍疾病的潜在治疗策略。在分子水平上，升高的循环MIF可穿过BBB。通过与CD74/CXCR7受体复合物结合，MIF在缺血性卒中等多种疾病中激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路，促进IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子释放。在认知障碍疾病中，该通路的激活促进Aβ和tau蛋白的异常沉积。此外，PI3K/Akt信号通路的激活使MIF发挥趋化因子作用，招募包括小胶质细胞在内的免疫细胞，从而触发神经炎症反应。MIF靶向治疗策略（如ISO-1和Z-312）在动物模型中已显示出良好的肾脏和神经保护作用，使其成为AKI及其相关认知障碍的潜在治疗方法。具体而言，在急性出血性休克大鼠模型中，ISO-1通过抑制NF-κB和NLRP3炎症小体通路减轻肾损伤，并在弥漫性轴索损伤、缺血性卒中、认知障碍和帕金森病的啮齿动物和细胞模型中改善神经功能结局。新型MIF抑制剂Z-312通过阻断MAPK通路显著减轻小胶质细胞激活和神经元损伤。Toll样受体（TLR）信号通路的激活加剧认知衰退，且该通路可被Aβ斑块诱导，进一步加重AD中的神经炎症和神经元损伤。磷酸二酯酶抑制剂（PDE）下调MIF和TLR4的表达水平，对神经退行性疾病发挥神经保护作用。药理学抑制TNFR1/TNF-α信号通路和MIF通过抑制中枢神经系统炎症有效减轻AKI相关脑功能障碍的一致临床前发现，为推进这些靶向抗炎策略进入早期临床试验提供了令人信服的科学依据。

4.2 改善认知障碍的天然生物活性化合物
鞣花酸（EA）是一种广泛存在于许多软壳和硬壳水果以及多种植物提取物中的天然多酚化合物，具有抗氧化、抗菌、抗炎和抗癌特性。此外，EA在神经退行性疾病大鼠模型中已显示出神经保护作用，并改善认知功能，特别是学习和记忆。实验数据表明，与未接受EA干预的AKI小鼠相比，增加EA浓度与模型小鼠海马组织中TNF-α表达显著降低相关。同时，海马区域群体峰电位幅度显著增强，BBB功能改善，小鼠学习和记忆能力相应增强。AKI诱导的BBB通透性破坏使细胞因子渗入脑组织，导致脑水肿和炎症反应。此外，细胞因子介导的小胶质细胞激活加剧BBB损伤并导致神经功能障碍。由于其抗炎特性，EA可能减轻这些病理变化，因此代表了一种减轻AKI相关脑损伤和延缓疾病进展的潜在策略。丁香树脂醇（SYR）是肉桂中的主要木脂素化合物，具有广泛的药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗衰老、抗糖尿病、抗菌和心脏保护作用。实验研究表明，SYR在糖尿病-阿尔茨海默病（DM-AD）模型小鼠中发挥代谢和神经保护双重作用。具体而言，SYR不仅改善全身代谢功能障碍，增强肝功能，改善认知表现，还减轻氧化应激和神经炎症。分子实验、分子对接分析和药理学抑制研究证明，这些效应的核心机制涉及AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活。AMPK激活与认知衰退改善和AD相关病理特征减轻密切相关。该激酶通过调节自噬、减少tau蛋白过度磷酸化和抑制神经炎症信号通路发挥神经保护作用。此外，研究表明，IR与严重AKI患者谵妄发生率显著相关。IR可损害AMPK活性，导致脂质和葡萄糖代谢紊乱以及线粒体功能障碍。综上所述，SYR作为一种具有显著神经保护特性的强效天然AMPK激活剂，是开发针对AKI相关认知障碍的新型治疗药物的有前景候选药物。

4.3 AKI诱导脑功能障碍的其他药理学干预
AKI患者尿毒症毒素积累可激活肾素-血管紧张素系统（RAS）并上调AT1R表达。同时，细胞因子或内毒素触发的全身血管扩张可能增强交感神经兴奋性，进一步升高Ang II水平。尿毒症小鼠模型的实验研究证实，脑内Ang II表达显著增加，全身给予Ang II受体拮抗剂可有效抑制这一现象。AKI诱导的炎症级联反应破坏BBB完整性，促进外周Ang II进入脑内。Ang II随后通过AT1R激活NADPH氧化酶，导致脑内ROS过量产生和氧化应激。氧化应激和炎症与认知障碍相关。实验证据进一步表明，氯沙坦不仅降低AKI小鼠血清肌酐和血尿素氮（BUN）水平，从而改善肾功能，还通过血管紧张素受体阻断减少脑内Ang II水平，减轻脑氧化应激，最终改善尿毒症小鼠的空间记忆缺陷。未来针对AT1R的临床试验有必要验证这些药物对尿毒症脑病相关认知障碍的治疗潜力。氯胺酮是一种具有抗炎和抗氧化特性的麻醉剂，既往研究表明它可能对抑郁患者产生抗抑郁作用。在顺铂诱导的AKI小鼠模型中，动物表现出抑郁样表型，包括蔗糖偏好降低、运动活动减少和强迫游泳实验（FST）中不动时间延长。Western blot分析进一步揭示前额叶皮层突触相关蛋白（如突触后密度蛋白95和谷氨酸受体A1）下调，导致突触结构损伤和兴奋性神经传递减弱。氯胺酮治疗不仅降低BUN和肌酐水平，还减轻AKI小鼠的抑郁样行为。值得注意的是，TrkB抑制剂ANA-12消除了氯胺酮的有益效应。结合Western blot结果，这些发现提示氯胺酮可能通过激活TrkB及其下游细胞外信号调节激酶（ERK）–cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路减轻肾损伤和抑郁样症状。

4.4 肾脏替代治疗（RRT）
RRT为严重AKI和多器官功能衰竭（MOF）患者提供重要的支持性干预。研究表明，在未接受RRT的患者中，校正相关协变量后，每日峰值血清肌酐每增加1 mg/dl，谵妄风险（OR 1.35, 95% CI 1.18–1.55）和昏迷风险（OR 1.44, 95% CI 1.20–1.74）显著升高。相比之下，在接受RRT的患者中，每日峰值血清肌酐水平与谵妄（OR 1.07, 95% CI 0.87–1.31）或昏迷（OR 1.16, 95% CI 0.94–1.44）的发生之间未观察到显著