《Journal of Affective Disorders Reports》：Maudsley Staging Method for measuring treatment-resistant depression in patients with major depressive disorder: An adaptation to Danish national registers
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相当比例的重度抑郁症（MDD）患者发展为治疗抵抗性抑郁（TRD），其定义为对充分抗抑郁治疗反应不足。莫兹利分期方法（MSM）是用于表征TRD严重程度的几种方法之一，基于病程、症状严重度和治疗史将抵抗性从轻度到重度进行分期。然而，其在基于注册的研究中的适用性尚未
相当比例的重度抑郁症（MDD）患者发展为治疗抵抗性抑郁（TRD），其定义为对充分抗抑郁治疗反应不足。莫兹利分期方法（MSM）是用于表征TRD严重程度的几种方法之一，基于病程、症状严重度和治疗史将抵抗性从轻度到重度进行分期。然而，其在基于注册的研究中的适用性尚未完全确立。研究人员因此将MSM改编用于全国丹麦注册数据，并检验了MSM与临床诊断的抑郁严重度以及定义为对超过两次充分治疗尝试反应失败的二元TRD测量（TRD>2AT）之间的关联。研究人员纳入了2015年至2022年间在丹麦医院环境中诊断为MDD的105,808名成年人（≥18岁）。MSM分期、TRD>2AT状态和抑郁严重度来源于医院和初级保健接触，以及处方和医院药物记录。根据改编后的MSM，大多数患者被分类为中度TRD（63.4%）。MSM分类与TRD>2AT高度一致，0.6%的轻度MSM评分患者和86.7%的重度MSM评分患者满足TRD>2AT标准。相比之下，MSM与抑郁严重度之间的关联较弱。这些发现表明，MSM适用于丹麦注册数据的改编。然而，对注册改编进行针对临床结局的预测验证仍是必要的下一步。
**研究背景与问题**
重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种高致残性精神疾病，西方人群终生患病率约16%。尽管存在多种治疗手段，包括抗抑郁药（antidepressants, ADs）增效治疗、心理治疗和电抽搐治疗（electroconvulsive therapy, ECT），仍有相当比例患者无法达到完全缓解。自1970年代以来，对充分AD治疗反应不足被定义为治疗抵抗性抑郁（treatment-resistant depression, TRD），估计6%–55%的MDD患者患有TRD，具体比例因研究人群和定义而异。TRD与高医疗资源使用、严重功能损害、劳动力参与减少和自杀意念增加相关，因此推动TRD研究以支持有效治疗开发至关重要。然而，TRD的定义和测量不一致阻碍了研究进展。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）将TRD定义为对两种或以上AD方案反应不足，但缺乏充分剂量、持续时间和依从性的标准化定义，导致测量和概念化差异。部分研究者主张更广泛定义的“难治性抑郁”（difficult-to-treat depression, DTD），强调慢性化、功能和社会人口学因素。莫兹利分期方法（Maudsley Staging Method, MSM）是一种多维度框架，通过病程、症状严重度和治疗史三个维度进行分期，总分范围3–15。MSM已在专科临床环境和小规模患者群体中得到验证，但在大型非选择患者队列中应用较少，且其基于注册数据的适应性尚不充分。瑞典H?gg等人（2020）进行了唯一一项基于注册的MSM评估，但因数据限制省略了病程和特异性治疗。本研究旨在探索MSM是否可改编用于丹麦国家注册数据，并通过与二元TRD标准（TRD>2AT）和国际疾病分类第10版（ICD-10）抑郁严重度进行比较，评估其适应性。
**研究内容与结论**
研究人员在《Journal of Affective Disorders Reports》发表论文，通过改编MSM用于丹麦全国注册数据，纳入105,808名2015–2022年间在丹麦医院环境中诊断为MDD的成人（≥18岁），分析MSM分期与TRD>2AT及ICD-10抑郁严重度的关联。结果显示，MSM可行于丹麦注册数据，与TRD>2AT在极端分类上高度一致，但与ICD-10严重度关联较弱。研究意义在于为基于注册的TRD研究提供了一种可行的多维度分期方法，并强调了早期识别TRD风险患者的潜在临床价值，但预测性验证仍是必要步骤。
**主要关键技术方法**
研究人员利用丹麦国家患者注册（DNPR）、国家卫生服务注册（NHSR）、丹麦国家处方注册（NPR）和国家医院药物注册（NHMR）等数据源，通过伪匿名个人识别号链接社会人口学数据（丹麦民事注册系统、丹麦人口教育注册）。样本队列来源为2015–2022年所有在丹麦医院有MDD诊断（ICD-10代码F32、F33）的18岁以上居民，排除严重精神疾病（F2、F30–F31）、痴呆（F00–F03）及使用抗痴呆药物者，以及移民者。MSM改编包括：病程维度（急性≤12个月、亚急性12–24个月、慢性>24个月，根据MDD发病至索引日期计算）；症状严重度维度（根据索引日期ICD-10诊断代码分为轻度、中度、重度无精神病性症状、重度有精神病性症状，非特异性诊断视为缺失）；既往治疗维度（根据处方和医院药物记录中独特AD数量，加上ECT和药物增效治疗记录）。TRD>2AT定义为超过两次充分治疗尝试（每次至少28天处方或7天住院给药，且至少一天满足高效度标准）。ICD-10抑郁严重度采用相同方法，非特异性诊断归为轻度。描述性统计分析为主要方法，敏感性分析将评估期从10年缩短至3年。
**研究结果**
**3.1 研究人群描述**
最终研究人群包括105,808名MDD患者，其中女性占63.1%，大多数为中等教育水平（41.5%），半数独居（52.0%），中位年龄48岁。23.7%的患者符合TRD>2AT标准，52.5%的患者在索引日期呈现轻度ICD-10抑郁严重度。
**3.2 莫兹利分期方法评分**
MSM评分未覆盖全范围（最低4分，最高14–15合并），63.4%的患者为中度TRD，5.1%为重度TRD。42.6%的患者因非特异性ICD-10诊断导致MSM严重度维度缺失，无法计算完整MSM评分。在完整MSM评分者中，平均分7.4，最常见评分为7分。病程维度显示71.5%的患者为慢性抑郁；严重度维度中，61.3%为中度；治疗史维度中，67.5%尝试过0–2种AD。各维度间相关性有限，但均与总分正相关。治疗史维度对高分（7分以上）贡献最大。
**3.3 社会人口学分布与分类MSM评分、TRD>2AT和ICD-10抑郁严重度的关系**
在60,785名完整MSM评分者中，教育水平和独居状态与MSM、TRD>2AT及ICD-10严重度均无关联。中位年龄与三者均正相关，尤其与MSM关联最明显（从轻度30岁增至重度55岁）。性别模式不同：女性比例在MSM和TRD>2AT的重度组中升高（分别65.4%和65.9%），但在ICD-10重度有精神病性症状组中仅55.0%。
**3.4 分类MSM评分与TRD>2AT和ICD-10抑郁严重度的关系**
MSM分类与TRD>2AT在极端分类中高度一致：轻度MSM患者中仅0.6%符合TRD>2AT，重度MSM患者中86.7%符合。中度MSM患者中29.5%符合TRD>2AT，一致性较弱。这一关联主要由治疗史驱动，尤其是AD数量和ECT经历。MSM与ICD-10抑郁严重度之间的关联较弱，因大部分患者在三个MSM分类中均表现为中度ICD-10严重度（轻度55.7%、中度67.0%、重度24.9%）。非特异性诊断的处理差异（MSM中视为缺失，ICD-10中归为轻度）部分解释了这一不一致。
**3.5 敏感性分析**
将评估期从10年缩短至3年后，MSM评分和TRD>2AT比例均降低：平均MSM分降至6.7，50.7%为中度分类，15.3%尝试过2种以上AD。社会人口学分布与主分析一致，轻度和重度MSM与TRD>2AT的强关联仍存在，MSM与ICD-10严重度的关联仍不显著。
**讨论总结**
本研究在105,808名丹麦MDD患者中探索了MSM的注册改编可行性。完整MSM评分者平均分7.4，多数为中度TRD（63.4%）。MSM与TRD>2AT在极端分类中高度一致，且主要由治疗史驱动；中度MSM患者中TRD>2AT比例较低，部分归因于计算方式差异（TRD>2AT将AD组合视为独立治疗线，而MSM仅计数ATC代码），以及TRD>2AT未涵盖增效治疗，凸显MSM多维度性可捕捉二元定义遗漏的临床复杂性。MSM与ICD-10抑郁严重度关联弱，可能源于非特异性诊断的处理、性别差异的医疗寻求行为（男性更倾向于急性发作且伴有精神病性症状才就医）以及MSM严重度维度基于ICD-10诊断而非原始汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale）的方法学差异。与既往研究比较，本研究中TRD比例较高，可能由于纳入了流行病例（而非新发病例）、整合了医院药物数据（2018年后）以及10年评估期导致病程和治疗史膨胀。敏感性分析支持这一解释。研究优势包括大规模非选择人群、整合病程和医院药物数据；局限性包括缺乏临床验证、MSM原始维度不完全对应注册数据、非特异性诊断导致42.6%缺失、以及单次随机索引选择可能低估高频就诊患者。研究结论：尽管存在挑战，MSM改编可行，分期方法可能支持早期识别TRD风险患者，但针对临床结局的预测性验证仍是必要下一步。
