《Frontiers in Immunology》：Acquired resistance to first-line immune checkpoint inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma: progression patterns and prognostic implications
编辑推荐：
摘要
背景：尽管一线免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）为基础的疗法在晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）中带来生存获益，但获得性耐药（acq
摘要
背景：尽管一线免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）为基础的疗法在晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）中带来生存获益，但获得性耐药（acquired resistance, AR）仍是主要临床挑战，其进展模式和预后意义尚不明确。本研究旨在描述ESCC患者在一线ICI治疗后出现AR时的进展模式与部位，并评估其与临床结局的关联。
方法：研究人员回顾性纳入2023年9月至2026年1月期间在郑州大学第一附属医院和安阳肿瘤医院接受一线ICI治疗的转移性或不可切除局部晚期ESCC患者。初始临床获益定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定持续≥6个月；AR定义为后续疾病进展或死亡。进展被分类为寡进展（≤2个部位）或多转移进展（≥3个部位）。采用Kaplan–Meier法估算总生存期（overall survival, OS），并通过Cox模型进行分析。
结果：在1,537例接受ICI治疗的患者中，纳入106例发生AR的ESCC患者。寡进展是最常见的AR模式（85/106, 80.2%），而21例（19.8%）为多转移进展。与寡进展相比，多转移进展与更差的OS相关（HR = 1.97, 95% CI 1.12–3.47; p = 0.016）。
结论：寡进展是AR的主要模式，淋巴结是最常见的进展部位。多转移进展与更差的OS相关。
**论文解读：食管鳞状细胞癌一线免疫检查点抑制剂获得性耐药的进展模式与预后意义**
**研究背景与问题**
食管癌是全球发病率第11位、癌症相关死亡率第7位的重大健康负担。近年来，CheckMate 648、ESCORT-1st和RATIONALE-306等III期临床试验确立了免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）联合化疗作为晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）的一线标准方案。然而，即使引入ICI为基础的方案，长期预后仍不理想。在初始临床获益后，相当一部分患者随后出现疾病进展。获得性耐药（acquired resistance, AR）是临床面临的重大挑战，但其进展模式（如寡进展 vs. 多转移进展）以及进展部位对预后的影响在ESCC中尚缺乏明确定义。此前在其他肿瘤类型中的研究显示，AR在临床上存在异质性：在非小细胞肺癌中，AR常表现为局限于1-2个部位，淋巴结是常见进展部位；在黑色素瘤中，转移灶的大小和位置与进展模式及结局相关；在胃肠道肿瘤中，AR以寡进展为主，淋巴结为最常见进展部位，且进展模式与总生存期（overall survival, OS）相关。然而，针对ESCC的专门证据仍然有限。因此，本研究旨在通过多中心回顾性分析，描述一线ICI治疗后发生AR的ESCC患者的进展模式与解剖部位分布，并评估其与OS的关联。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入2023年9月至2026年1月期间在郑州大学第一附属医院和安阳肿瘤医院接受一线ICI治疗的转移性或不可切除局部晚期ESCC患者。在1,537例接受ICI治疗的患者中，筛选出106例在初始临床获益后发生AR的ESCC患者。初始临床获益定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定持续≥6个月；AR定义为后续疾病进展或死亡。进展分类为寡进展（≤2个部位）或多转移进展（≥3个部位）。主要终点为OS，采用Kaplan–Meier法和Cox比例风险模型进行分析。结论：寡进展是AR的主要模式（占80.2%），淋巴结是最常见的进展部位；多转移进展与更差的OS显著相关（HR=1.97, 95% CI 1.12–3.47; p=0.016），且进展模式是独立预后因素。该论文发表在《Frontiers in Immunology》。
**主要关键技术方法**
本研究采用多中心回顾性队列设计，样本来源为郑州大学第一附属医院和安阳肿瘤医院。主要技术方法包括：影像学评估（依据RECIST版本1.1，由两名研究者独立审核，分歧通过共识解决）；进展模式分类（按解剖部位数量，寡进展≤2个部位，多转移进展≥3个部位，淋巴结按区域编码，同一区域多个病灶计为一个部位，每个结外器官计为一个部位）；生存分析（Kaplan–Meier法估算OS，对数秩检验比较组间差异，Cox比例风险回归进行单变量和多变量分析，结果以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示）；统计软件为R（版本4.5.0）和GraphPad Prism（版本10.6.0），所有检验均为双侧，p<0.05为有统计学意义。
**研究结果**
**Patient selection（患者筛选）**
在1,537例ICI治疗的转移性或不可切除局部晚期食管癌患者中，排除1,063例（主要因非ESCC组织学、非一线ICI治疗、缺乏持久初始临床获益或评估不充分），474例获得初始临床获益（328例部分缓解，146例疾病稳定维持≥6个月）。其中368例在末次随访时仍无进展，最终纳入106例发生AR的ESCC患者。
**Characteristics of patients with acquired resistance（获得性耐药患者特征）**
106例患者中，男性占77.4%，79.2%为远处转移性疾病，20.8%为不可切除局部区域晚期。原发肿瘤最常见于胸中段食管（59.4%）。基线时淋巴结为最常见疾病部位（86.8%），其次为肺（25.5%）和肝（16.0%）。既往手术和放疗分别占29.2%和7.5%。初始治疗模式：多数患者接受含化疗的ICI方案（ICI+化疗61.3%，ICI+化疗+靶向治疗23.6%），其余接受非化疗方案（ICI单药1.9%，ICI+靶向治疗13.2%）。中位随访39.5个月，整体AR队列中位OS为28.6个月，中位AR发生时间为9.8个月，多数AR事件发生在治疗开始后12个月内。
**Progression patterns（进展模式）**
在AR时，寡进展是主要模式：106例中85例（80.2%）为寡进展，21例（19.8%）为多转移进展。含化疗队列中81.1%为寡进展，18.9%为多转移进展；非化疗队列中75.0%为寡进展，25.0%为多转移进展。在整体队列中，多转移进展患者的OS显著短于寡进展患者（HR=1.97, 95% CI 1.12–3.47; p=0.016）。含化疗队列中也观察到类似结果（HR=1.93, 95% CI 1.06–3.54; p=0.030）。Cox回归分析显示，在单变量分析中仅进展模式与OS显著相关（HR=0.51, 95% CI 0.29–0.89; p=0.018），多变量模型中寡进展是OS的独立有利预后因素（HR=0.45, 95% CI 0.25–0.82; p=0.009）。
**Site of AR（获得性耐药部位）**
AR时，淋巴结单独进展和器官单独进展各38例，混合进展25例，其他模式5例。不同部位类别（淋巴结单独、器官单独、混合）之间的OS无显著差异（p=0.875）。在单个部位层面，淋巴结是最常见的进展部位，其次为肝、原发灶、肺和骨。
**Management after AR（获得性耐药后管理）**
84例患者有AR后治疗信息。全身治疗为主（82例），其中ICI方案最常见（66/82, 80.5%），其余为非ICI方案（化疗、靶向治疗或新型药物）。局部治疗记录于10例。
**讨论与结论**
**讨论总结**
本研究通过多中心回顾性分析，首次系统描述了ESCC一线ICI治疗后AR的临床特征，重点聚焦进展模式与部位。研究发现寡进展是AR的主要模式，多转移进展与更差OS显著相关，而进展部位类别未能显著分层生存。这一结果与既往在胃肠道肿瘤、非小细胞肺癌和黑色素瘤中的研究一致，提示AR在不同肿瘤类型中可能具有共性特征。研究人员认为，寡进展与多转移进展可能反映了不同程度的免疫逃逸：寡进展提示耐药局限于少数解剖部位，而多转移进展则代表更广泛的治疗失败。机制上，这可能涉及抗原呈递受损、干扰素-γ信号通路中断、耐药亚克隆选择、替代抑制通路激活以及肿瘤微环境重塑等。不同ICI基础方案（含化疗 vs. 不含化疗）可能通过影响抗原释放、免疫原性细胞死亡、髓系细胞组成、淋巴细胞储备以及血管正常化等途径，塑造不同的耐药演化轨迹，但本研究队列规模较小且缺乏配对组织、血液生物标志物和空间免疫谱数据，无法进行机制比较。研究定义的寡进展基于解剖部位数量而非绝对病灶数量，与既往研究一致，但同一器官内多个进展病灶与单个病灶可能生物学不等效，未来研究应整合部位和病灶层面信息。此外，AR后治疗存在异质性，且未系统收集生活质量数据，限制了全面评估。研究局限性包括：回顾性设计、样本量相对有限、AR后治疗异质性、缺乏系统分子和生物标志物数据（如PD-L1表达、TMB、HPV状态等）。未来前瞻性研究应纳入标准化生物标志物评估、纵向ctDNA监测以及患者报告结局，以阐明耐药机制并优化AR后风险分层和治疗策略。
**研究结论翻译**
总之，寡进展是晚期ESCC在一线ICI治疗初始临床获益后发生获得性耐药的主要模式，而多转移进展与更差生存相关且为独立预后因素。相比之下，进展部位类别未能显著分层生存。这些发现提示，在获得性耐药后，进展范围可能比进展部位类别对预后评估更具信息价值。ESCC中AR后的最佳管理策略仍有待明确。
