《Frontiers in Pharmacology》：Euonymus alatus in diabetes: a review of phytochemistry, pharmacokinetics, and anti-diabetic mechanisms
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摘要：卫矛（Euonymus alatus，EA）作为《神农本草经》记载的传统中药材，其潜在抗糖尿病效应已被广泛研究。本综述系统考察了该药材的植物化学基础、药代动力学特征及抗糖尿病作用机制。研究人员已从EA中鉴定出超过230种代谢物，包括黄酮类、三萜类及木脂素
摘要：卫矛（Euonymus alatus，EA）作为《神农本草经》记载的传统中药材，其潜在抗糖尿病效应已被广泛研究。本综述系统考察了该药材的植物化学基础、药代动力学特征及抗糖尿病作用机制。研究人员已从EA中鉴定出超过230种代谢物，包括黄酮类、三萜类及木脂素类。药代动力学研究仍十分有限；计算预测提示部分代谢物可能具备口服生物利用度，但尚无任何EA代谢物的经典药代参数经实验确定。机制研究表明，EA通过多条经实验验证的通路发挥抗糖尿病作用：（i）抑制α-葡萄糖苷酶活性以延缓肠道葡萄糖吸收；（ii）激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路以改善胰岛素抵抗；（iii）调节肠道菌群组成并增加短链脂肪酸生成；（iv）抑制晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体（AGEs-RAGE）轴及核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）炎症通路，从而减轻氧化应激与炎症反应；（v）调节二酰甘油酰基转移酶（DGAT）活性以改善脂代谢。临床前研究显示EA可降低血糖并改善糖尿病肾病及视网膜病变指标。含EA制剂的临床研究报道了空腹血糖及尿蛋白的降低。然而，临床证据受限于样本量小、缺乏严格对照及多药材组成而无法将效应归因于单一成分。本综述批判性整合当前证据并指明未来研究优先方向。
1 引言
糖尿病（DM）是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，已成为全球公共卫生问题。国际糖尿病联盟发布的《IDF Diabetes Atlas》显示，2024年全球约5.89亿20至79岁成年人罹患DM，其中约90%为2型糖尿病（T2DM）。患病率上升主要由肥胖流行、人口老龄化、不健康饮食及久坐生活方式驱动。长期高血糖可诱发心血管、肾脏、视网膜及神经等多器官并发症，每年致约340万人死亡，给患者生活质量及医疗资源带来沉重负担。现有降糖药虽能控制血糖，但部分存在低血糖、体重增加及胃肠反应等副作用，且常难以实现多靶点调控。因此，寻找高效、低毒、多机制作用的天然药物成为T2DM研究重点。卫矛（Euonymus alatus (Thunb.) Siebold，EA）为卫矛科卫矛属植物，药用部位为干燥具翅枝条，始载于《神农本草经》，药典名卫矛（Euonymi Alati Ramulus，Guijianyu）。传统医学认为其破血逐瘀、通经杀虫。现代药理研究提示EA提取物及活性代谢物具有降糖、调脂、抗炎及抗氧化等作用，值得深入探究其在T2DM防治中的价值。近年其抗T2DM机制研究渐增，涉及改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能、调节肠道菌群及抑制炎症等。本文从植物化学基础、药代特性及抗T2DM机制三方面系统整合文献，为深入研究与临床转化提供数据支持。
2 方法论
研究人员系统检索了PubMed、CNKI、Web of Science、维普及万方数据库，获取EA抗糖尿病相关研究。检索词涵盖“Euonymus alatus”“Guijianyu”“diabetes mellitus”“hyperglycemia”“insulin resistance”“anti-diabetic”“hypoglycemic”“type 2 diabetes”“glucose metabolism”“insulin signaling”及黄酮、萜类、香豆素等主要化学成分名称，中英文依数据库而定。建库至2026年3月共获约200篇文献，排除重复、会议摘要及结果冗余者后纳入90篇（临床9项、临床前78项），聚焦植物化学、药代、药理机制及临床应用。为客观评价可靠性，研究采用三级证据分级：强证据（一致体外、动物及临床数据支持）；中等证据（扎实体外与动物数据辅以有限临床）；初步证据（主要基于体外研究）。
3 植物化学研究
EA化学组成复杂，迄今分离鉴定超230种代谢物，主要指征为黄酮、萜类、苯丙素、木脂素及生物碱，多采用乙醇、水或有机溶剂回流、超声或微波辅助提取，并结合色谱-光谱联用技术分离鉴定。
3.1 提取与分离方法（初步证据）
研究发现EA乙醇提取物抗DM效果优于水提物，因乙醇萃出更多黄酮。研究人员以95%乙醇回流提取，经硅胶及Sephadex LH-20柱色谱从乙酸乙酯部位分得9种代谢物（如芹菜素、里那苷）。类似方法另获19种代谢物，含7-甲氧基-4-甲基异苯并呋喃酮及桦木醇等新天然产物。正丁醇提取物对基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制最强（IC50低至10 μg/mL）。微波辅助提取破壁减负，50%乙醇、170 W、6 min即可高效得芦丁与槲皮素；超声联合温致浊点法成功分离儿茶素、二氢杨梅素、没食子酸及鞣花酸等。
3.2 代谢物鉴定（初步证据）
高效液相色谱法测定橙黄麻素含量线性良好（r = 0.9999）。乙醇叶提液经HPLC指认绿原酸与茜草苷为抗氧化主成分（分别2.07 mg/g、11.09 mg/g）。液质联用鉴出人参皂苷Rb1、Rg1等皂苷及木脂素；气质联用自挥发油中辨出56种代谢物（如棕榈酸、冬青油）。超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱找出了8种黄酮代谢物。树皮中分得4种新三萜，核磁与单晶衍射证实羽扇豆烷型三萜为核心活性物。HPLC-MS确证咖啡酸（C9H8O4）与绿原酸为主效成分，咖啡酸抑MMP-9呈浓度依赖（IC50 10–20 nM）。另自EA中分得儿茶内酯A。
3.3 定量分析（初步证据）
HCl-Mg法测总黄酮精密度高（RSD 2.220%），适于质控。微波辅助-HPLC优化条件（60%乙醇、液固比40:1、255 W、6 min）萃芦丁与槲皮素媲美索氏提取且更速。UPLC-MS/MS定量显示槲皮素、山奈酚及其苷类（异槲皮苷、芦丁）在叶与种翅中更富集。
4 药代动力学特性
计算机筛选（如TCMSP）预测EA代谢物口服生物利用度，但阈值（OB≥30%）缺实验验证且忽略种属通透、肝首过及食物矩阵效应，仅作假说生成。标准体内参数（血药浓度-时程、Cmax、AUC、t1/2）均未测定，人体治疗浓度直接证据不足。
4.1 代谢物吸收分布预测（初步证据）
芦丁被肠道菌群水解为槲皮素，小肠大肠直吸且血药浓度较高，增强抗氧化抗炎。槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷与芹菜素-3-O-α-L-鼠李糖苷活性弱于苷元，示糖苷化损膜透性。甾体代谢物豆甾-4-烯-3-酮OB 36.08%、DL 0.76，合Lipinski五规则。提取物肝肌分布激活胰岛素信号，示跨屏障达靶器官。原儿茶酸与槲皮素可过血脑屏障，维持血浆高浓度，改善认知。
需注意槲皮素、山奈酚、芦丁属泛筛干扰化合物（PAINS），易致体外假阳性（聚集、氧化还原、蛋白反应），其活性须PAINS滤后确认。
4.2 药代实验研究（初步证据）
EA与黄芪合用或经PPARγ影响分布，缺体内参数验证。大鼠实验示EA抑内质网应激（PERK路）改善血管内皮功能，间接反映血管分布。复方口服抗炎暗示胃肠吸收入靶。临床降尿蛋白间接示肾分布。细胞实验50 μg/mL毒性<50%，但经典药动参数未究。
4.3 代谢途径（初步证据）
黄酮主经Ⅱ相葡糖醛酸化：槲皮素肝转为槲皮素-3-O-葡糖苷酸及7-O-葡糖苷酸。计算细胞色素P450结合待验。芳香树素与PPARγ亲内皮细胞但缺药动参数。豆甾-4-烯-3-酮体内亲和眼组织，透血-视网膜屏障，脂溶易吸、低毒无诱变。
5 抗DM作用机制
各分子通路独立按前述分级。
5.1 体外实验研究
5.1.1 α-葡萄糖苷酶抑制活性（中等证据）
酵母α-葡萄糖苷酶 assay（pNPG底物）IC50 0.272 mg/mL优于阿卡波糖（>0.5 mg/mL）。淀粉负荷STZ鼠口服提物降餐后血糖峰值（60、90 min p<0.05）及曲线下面积，系直抑肠α-葡萄糖苷酶延碳水水解。
5.1.2 胰岛素信号通路调节（中等证据）
PPARγ路：高葡萄胰岛素抵 adipocyte中提物促糖摄取系激活PPARγ；醇提上调小鼠附睾脂PPARγ mRNA；山奈酚与槲皮素为其弱部分激动剂，不促脂分化而升糖摄取。PI3K-AKT路：槲皮素（IC50 5.43 μM）与山奈酚（IC50 4.97 μM）竞抑蛋白酪氨酸磷酸酶1B，增胰岛素受体磷酸化，活PI3K/AKT，易位葡萄糖转运蛋白4。70%醇提促IRS-1/2酪磷酸化活PI3K，AKT磷酸化糖原合酶激酶3β失活，脱磷酸糖原合酶速合糖原。两黄酮抑EGFR过活减IRS-1丝氨酸磷酸改善传导。
5.1.3 肠道菌群调节机制（中等证据）
EA配翻白草显降T2DM鼠厚壁/拟杆比（3.40至1.34），升乳杆、阿克曼菌，丁酸等短链脂肪酸活GPR43增敏胰岛素。
5.1.4 氧化应激与凋亡机制（中等证据）
山奈酚等多酚减NADPH氧化酶4表达护肾小管；鼠李秦素-3-O-芸香糖苷清自由基；总多酚黄酮保β细胞减氧化凋亡；原儿茶酸、槲皮素活Nrf2路升HO-1、SOD、GPx减ROS；EA清ROS抑AGEs-RAGE轴阻氧化；木脂素抑LPS诱导iNOS/NO（IC50 8.5–12.8 μM）。
5.1.5 炎症通路调节（中等证据）
水提抑ox-LDL诱导TNF-α、IL-6；醇提抑TNF-α/NF-κB；孕烯醇酮衍生物抑LPS/NF-κB、MAPK/ERK减iNOS、COX-2；咖啡酸直抑MMP-9抗炎；IKKβ交叉PI3K/AKT、MAPK/ERK示炎抑改胰岛素信使。
5.1.6 免疫调节机制（中等证据）
提物协IFN-γ增NO、TNF-α，NF-κB阻断可逆，示免疫调摄。
5.1.7 DGAT酶调节机制（初步证据）
种子含1,2-长链二酰-3-乙酰-sn-甘油（占脂95%），EaDAcT专催化之，降细胞脂沉减脂毒扰胰岛素。鼠肝TG降72%–77%间接示效，缺体内DM模待纯酶验。
5.2 动物实验研究
5.2.1 糖脂代谢调节（中等证据）
STZ鼠单用或合绞股蓝降空腹糖耐量（高剂200 mg/kg 3周复常）。高脂+STZ鼠高剂6 g/kg降糖、胰岛素、TG、TC、LDL，升HDL及敏度。果蝇模共施荔枝减海藻糖/TG示跨种守恒。
5.2.2 靶器官保护（中等证据）
T2DM鼠保胰β形态增染面降糖；兔肾缺血小管抑TGF-βR1-Smad2/3纤化；复方STZ肾切鼠12周下调Smad4、上调Smad7抗球硬；db/db鼠中高剂（1.08、2.16 g/kg）降肌酐、尿素氮、尿蛋白，透膜脚融减，下RAGE/NF-κB/IL-6延DN。
5.2.3 不同提取部位效应差（中等证据）
阿脲鼠五部位均降糖，水部最著。STZ鼠石油醚、水、乙酸乙酯降糖；正丁醇、精多糖降肾功；渣降脂；水降粘；精多糖升压积，示多靶防并治。
5.3 临床研究
5.3.1 中药复方配伍及疗效（中等证据）
周仲瑛以卫矛配生地、丹皮凉血清瘀治微血管病；郭俊杰以卫矛、丹皮、郁金祛瘀；芪卫方降糖尿蛋白炎因。雷氏芳香化浊方（含EA 15g等）57例总效84.2%非负眠，优于二甲双胍组眠扰。芪玉糖脉康方56例Ⅲ–Ⅳ DN空腹糖9.56±2.19至6.68±1.63 mmol/L，24h尿蛋2.56±0.53至0.33±0.73 g。
5.3.2 DM并发症治疗（中等证据）
DN：制剂治慢肾炎效91.7%；周氏配翻白草、地骨皮缓动脉硬化；杨洪涛以卫矛为核心降肌酐尿素。视网膜病：活血解毒方提视网膜流速厚度、逆miR-423-5p抑TFF1/NF-κB减凋亡；水提下7血管基因（MMP2、ADAMTS15）延病。神经病变：卫矛配天花粉、三七、黄连促MBP、MPZ髓修；醇提抑BV2微胶NO脑病潜；抑Tau过磷纤结改善认知。
6 结论与展望
EA为常用降糖中药，动模示降糖调脂保靶器官。已分230+代谢物，槲皮素、山奈酚、芦丁、原儿茶酸、咖啡酸等证抗DM。机管制α-葡苷酶、活PPARγ/PI3K-AKT、调菌增SCFA、抑AGEs-RAGE/NF-κB/MAPK、Nrf2/ARE抗氧、调DGAT脂沉、TGF-β1/Smad抗硬、PI3K/AKT延视网膜、Oct-6/Egr2髓修。局限：植化缺产地炮规统一，重黄酮轻三萜碱；动物模单STZ短周缺ED50/LD50，未基敲路验；药动缺经典参；临床小样非严设短随多复方低GRADE证。未来须：体内药动（UPLC-MS/MS定量、绝对生利、Ⅰ/Ⅱ相、菌转）；多组学挖新机；多中心RCT单药或标提（空安比对、12–24周、三剂量）；构效关系导设计。循民族药四柱（真种、标操、明报、机验）推临床优用。
