综述：PCSK9抑制剂对糖尿病患者心血管结局的影响：一项叙述性综述

《Frontiers in Pharmacology》：The effect of PCSK9 inhibitors on cardiovascular outcomes in diabetic patients: a narrative review

　　

心血管事件在糖尿病患者（diabetes mellitus）中常见。多种药物干预措施已被开发用于降低这一人群的心血管风险；然而，在这篇综述中，研究人员聚焦于前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂在改善糖尿病患者心血管结局（cardiovascular outcomes）中的作用。研究人员提供了涵盖疗效（efficacy）、安全性（safety）、耐受性（tolerability）和成本效益（cost-effectiveness）的最新全面概述，同时将这些药物与当前标准治疗（即他汀类药物（statins））进行比较。升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与不良心血管结局密切相关。通过抑制低密度脂蛋白受体（LDL receptor）降解，PCSK9抑制剂显著增强LDL-C清除，从而改善心血管状况。来自大型临床试验（如FOURIER和ODYSSEY）的证据显示，即使在糖尿病亚组中，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events）也出现了一致且有前景的降低。尽管高成本和需要肠外给药（parenteral administration）仍然是限制因素，但PCSK9抑制剂对于在常规治疗中未能达到血脂目标和/或由于不良事件无法坚持主要治疗的高危糖尿病患者而言，是一种有前景的治疗选择。

**1 引言（Introduction）**
心血管疾病（CVD）包括影响心脏和血管的一组疾病，如冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病等。动脉粥样硬化（atherosclerosis）是其核心病理过程，由脂质沉积和炎症引起，导致动脉管腔狭窄和血流阻塞。1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）均增加动脉粥样硬化风险，是导致死亡的关键原因。在血糖控制理想的情况下，T1DM患者的血脂谱与非糖尿病患者相似，而T2DM患者即使血糖控制良好，仍存在特征性血脂异常，包括甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低和低密度脂蛋白（LDL）颗粒增多。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是触发动脉粥样硬化的关键因素，其氧化修饰可引发炎症级联反应，形成泡沫细胞，最终导致斑块形成和血栓事件。前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，引导PCSK9-LDLR复合物进入溶酶体降解，从而减少LDLR再循环，增加循环中LDL-C水平。功能获得性突变增加冠心病风险，而功能丧失性突变则降低LDL-C和心血管风险。在T2DM患者中，PCSK9表达通常上调，加剧了特征性血脂异常。因此，抑制PCSK9成为降低糖尿病患者心血管风险的新型治疗策略。本综述旨在全面分析PCSK9抑制剂对糖尿病患者心血管结局的影响，并强调其耐受性、安全性和成本效益。

**2 方法学（Methodology）**
采用MeSH术语在PubMed和Google Scholar等数据库中进行全面检索。检索词包括“PCSK9抑制剂”、“evolocumab”、“alirocumab”、“inclisiran”、“糖尿病”和“心血管结局”等。入选标准为近10年内发表的临床试验数据，以纳入最新证据；背景信息可引用更早文献。排除会议摘要、非英文文献、无法获取全文的文献、信函、评论以及缺乏临床相关性的研究。纳入的文献类型包括叙述性综述、系统综述、荟萃分析、随机和非随机临床试验、观察性研究和病例报告。本综述探讨的主题包括：PCSK9抑制剂的当前临床使用、降低心血管风险的疗效、成本效益、临床指南推荐、给药策略和不良反应。

**3 PCSK9生物学与作用机制（PCSK9 biology and mechanism of action）**
胆固醇在维持体内稳态中起关键作用，其水平异常与多种疾病相关。PCSK9蛋白是循环LDL-C的关键调节因子，通过抑制LDLR再循环而升高LDL-C。在肝细胞表面，LDLR结合LDL颗粒后内化，通常一个LDLR可再循环约150次，但PCSK9结合后引导受体进入溶酶体降解。抑制PCSK9可增加肝细胞表面LDLR表达，增强LDL-C清除，通常降低胆固醇水平50%–60%。自然发生的PCSK9功能丧失性突变与LDL-C降低和冠心病风险显著下降相关。基线PCSK9水平与总胆固醇、LDL-C、非HDL-C和糖化血红蛋白A1c（HbA1c）呈正相关。一项研究显示，在3.3年随访中，发生心血管事件的患者PCSK9水平显著更高，且PCSK9水平是糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）的独立预测因子（校正后风险比（HR）：1.361，95%置信区间（CI）：1.037–1.785，p < 0.05）。在糖尿病状态下，胰岛素抵抗和高血糖常导致PCSK9表达增加，进一步降低LDLR可用性。现有临床数据表明，alirocumab和evolocumab不损害血糖控制。PCSK9单克隆抗体（mAbs）可有效降低LDL-C，并减少心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛等主要心血管事件，但未显著降低死亡率。常见不良反应为注射部位反应。已获FDA批准的alirocumab和evolocumab每2–4周皮下注射一次，可降低心肌梗死风险约27%。Inclisiran是一种针对PCSK9 mRNA的长效小干扰RNA（siRNA），通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联物靶向肝细胞，每年仅需注射两次，可持续降低LDL-C，且对血糖控制无不良影响。PCSK9抑制剂（PCSK9i）适用于糖尿病患者和血脂异常患者，尤其适用于需要长期血脂管理的高危人群。

**4 临床试验与证据（Clinical trials and evidence）**
**4.1 FOURIER（evolocumab）**
FOURIER试验纳入27,564例已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）并接受他汀治疗的患者，其中约36.6%患有糖尿病。Evolocumab在48周时使LDL-C降低59%（校正安慰剂后），糖尿病和非糖尿病亚组疗效相似。在糖尿病亚组中，evolocumab显著降低MACE，风险比（HR）与非糖尿病患者相当，但因基线风险更高而获得更大的绝对风险降低。心血管和全因死亡率在2.2年随访期内未减少。Evolocumab未恶化HbA1c或空腹血糖，也未增加新发糖尿病。长期扩展研究（FOURIER-OLE）确认了持续的LDL-C降低且无新发糖尿病增加。

**4.2 ODYSSEY OUTCOMES（alirocumab）**
ODYSSEY OUTCOMES试验纳入18,924例近期急性冠脉综合征（ACS）并接受强化他汀治疗的患者，其中约29%患有糖尿病，44%为糖尿病前期。Alirocumab将LDL-C降至30–50 mg/dL范围，疗效在各血糖状态组中一致。MACE相对降低相似，但糖尿病患者因基线风险更高而绝对获益近乎翻倍。血糖安全性中性，未显著增加新发糖尿病或恶化血糖参数。专用试验ODYSSEY DM-INSULIN和DM-DYSLIPIDEMIA在胰岛素治疗的T1DM/T2DM患者和混合型血脂异常T2DM患者中证实了alirocumab使LDL-C降低49%–51%，并改善非HDL-C、载脂蛋白B（apoB）和脂蛋白(a)（Lp(a)），安全性良好，无血糖恶化。

**4.3 ORION项目（inclisiran）**
Inclisiran在ORION-9、ORION-10和ORION-11试验中，每年两次给药可实现持久LDL-C降低约45%–52%，糖尿病和非糖尿病患者效果一致。安全性良好，常见不良反应为轻度注射部位反应，无不良血糖效应报道。糖尿病亚组的心血管结局数据尚待进行中的ORION-4试验提供。

**4.4 试验证据的批判性评价（Critical appraisal of the trial evidence）**
主要结局试验随访期相对较短（FOURIER中位约2.2年，ODYSSEY OUTCOMES中位约2.8年），限制了死亡率获益的检测，这解释了FOURIER中观察到的中性效应。糖尿病特异性结果主要基于亚组分析，非预先设计为足够统计效力的终点；专用试验未针对心血管终点设效，inclisiran的心血管结局数据待定。普适性受限，因试验人群主要为二级预防患者，一级预防证据有限。此外，真实世界中的持续性低于临床试验，且成本效益问题尚未完全解决，这些因素应缓和解读一致性的疗效数据。

**5 比较疗效与联合治疗（Comparative efficacy and combination therapies）**
**5.1 PCSK9抑制剂作为他汀类药物的替代选择**
他汀类药物是糖尿病患者最常用的降脂药物，可降低心肌梗死（0.78，95% CI 0.69–0.87）、冠状动脉血运重建（0.75，95% CI 0.64–0.88）和卒中（0.79，95% CI 0.67–0.93）风险。约5%–10%患者出现他汀不耐受，表现为肌肉症状或肌酸激酶升高。PCSK9抑制剂可作为替代方案。一项荟萃分析显示，接受他汀最大剂量治疗的糖尿病患者中，PCSK9抑制剂组MACE发生率为8.7%，而安慰剂组为11%。另一项荟萃分析发现PCSK9抑制剂使LDL-C降低48%，且对HbA1c较低的患者获益更多，安全性无虞。PCSK9抑制剂的不良反应较轻，包括流感样疾病、肌痛、背痛和头痛。

**5.2 PCSK9抑制剂 + 他汀类药物 ± 依折麦布（Ezetimibe）**
PCSK9抑制剂与他汀和/或依折麦布联合使用可进一步降低LDL-C和心血管事件。一项荟萃分析显示，在标准他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂或依折麦布可降低心肌梗死和卒中发生率，但未降低全因或心血管死亡率。ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA试验表明，在T2DM患者中，alirocumab联合他汀在降低非HDL-C方面优于非诺贝特、依折麦布、omega-3脂肪酸和烟酸等常规治疗选项。

**5.3 与其他靶向PCSK9治疗的比较疗效**
Alirocumab、evolocumab和inclisiran均靶向PCSK9，但作用机制、给药方案和心血管效应有所不同。单克隆抗体（alirocumab和evolocumab）在FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES中分别降低LDL-C 59%和55%，并减少MACE。Inclisiran通过siRNA抑制PCSK9合成，每年两次给药，LDL-C降低约50%，但心血管结局数据尚待确定。

**6 成本效益与安全性、耐受性及不良反应（Cost-effectiveness and safety, tolerability, and adverse effects）**
PCSK9抑制剂的不良反应包括肌肉毒性、注射部位反应、流感样疾病、鼻咽炎和上呼吸道感染。注射部位反应在糖尿病患者中发生率低于非糖尿病患者。长期安全性方面，alirocumab和evolocumab与对照组相当。成本效益方面，早期分析因高价格认为非成本效益，后续降价后仍未完全证明。然而，2022年的一项瑞典分析表明，PCSK9抑制剂作为极高危患者心肌梗死二级预防的联合治疗可能具有成本效益。

**7 未来方向与研究空白（Future directions and research gaps）**
PCSK9抑制剂总体耐受良好，但需进一步研究长期安全性，特别是与神经认知效应和血糖安全性相关的问题。观察性研究提示可能增加新发糖尿病，但随机证据为阴性，需专门设计的长期糖尿病研究。一级预防中的证据主要来自亚组分析，未来研究需正式对比纯一级预防人群的临床终点。基因编辑技术（如靶向PCSK9基因）为长期降脂治疗提供了新前景。此外，真实世界中的依从性挑战（如经济负担、注射负担）需通过教育、便捷给药方案（如inclisiran每年两次）和可及性改善来应对。

**8 结论（Conclusion）**
糖尿病患者心血管风险增加，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是主要可改变风险因素。PCSK9抑制剂通过阻止LDL受体降解有效降低LDL-C，主要临床试验（FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES、ORION）证实其可显著降低LDL-C和心血管事件。PCSK9抑制剂耐受性良好，为无法达到血脂目标或他汀不耐受患者提供了重要治疗选择，也可与他汀和依折麦布联合使用。2026年多学会血脂异常指南支持在最大耐受他汀和依折麦布治疗后LDL-C仍不达标的高危患者中使用PCSK9抑制剂。尽管成本因素使其在治疗算法中通常置于他汀和依折麦布之后，但其显著的降LDL-C能力和心血管获益支持在适当选择的高危患者中使用。总体而言，PCSK9抑制剂是降低糖尿病患者心血管风险的有价值治疗选择。