《Frontiers in Oncology》：Vulvar malignant melanoma versus vaginal malignant melanoma: distinct biology, distinct clinical behavior, and distinct management?
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女性生殖道恶性黑色素瘤（malignant melanoma of the female genital tract）罕见但具有高度侵袭性。外阴恶性黑色素瘤（vulvar malignant melanoma）和阴道恶性黑色素瘤（vaginal maligna
女性生殖道恶性黑色素瘤（malignant melanoma of the female genital tract）罕见但具有高度侵袭性。外阴恶性黑色素瘤（vulvar malignant melanoma）和阴道恶性黑色素瘤（vaginal malignant melanoma）常因其解剖邻近性、低发病率以及有限的疾病特异性证据而被归为外阴阴道恶性黑色素瘤（vulvovaginal malignant melanoma）。然而，积累的临床、病理和生物学观察表明，这种传统分组可能掩盖了重要的位点相关异质性。外阴恶性黑色素瘤起源于复杂的皮肤黏膜移行区，在生物学上可能与皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma）部分重叠，而阴道恶性黑色素瘤更一致地表现出黏膜黑色素瘤（mucosal melanoma）的特征。这些区别影响着临床表现模式、局部扩展、淋巴播散、治疗可行性、复发行为和生存结局。阴道恶性黑色素瘤常因隐匿症状和局部控制困难而在更晚期阶段被诊断，导致其预后特别差。相比之下，外阴恶性黑色素瘤涵盖更广泛的生物学谱系，可能需要按亚位点进行解释。尽管两种实体均属于下生殖道黑色素瘤（lower female genital tract melanoma）谱系，但新证据表明，在研究设计或临床管理中不应将其视为可互换的疾病。本综述综合了关于外阴和阴道恶性黑色素瘤之间重叠与差异的现有证据，并倡导建立一个位点感知框架，以指导未来的转化研究、手术决策和全身治疗策略。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
外阴恶性黑色素瘤和阴道恶性黑色素瘤是女性生殖道罕见的侵袭性黑色素瘤。由于解剖邻近性、低发病率以及主要来自回顾性研究和数据库的有限证据，两者常被统称为外阴阴道恶性黑色素瘤。这种分类虽有数据聚合的实用价值，但可能暗示这些肿瘤是单一的生物学和临床实体。越来越多的证据表明，这一假设可能过于简单，并可能掩盖与诊断、治疗和预后相关的临床有意义差异。尽管两者共享罕见非紫外线相关黑色素细胞恶性肿瘤的特征，但它们在解剖位置、手术可及性、淋巴引流、复发模式和生存结局上存在差异。新兴分子数据进一步支持了这种区别：阴道恶性黑色素瘤更接近传统黏膜黑色素瘤，表现为低肿瘤突变负荷、频繁的KIT（原癌基因、受体酪氨酸激酶）改变以及对免疫检查点抑制剂反应相对较差；而外阴恶性黑色素瘤表现出更大的分子异质性，一些肿瘤呈现出与皮肤黑色素瘤重叠的特征，包括偶发的BRAF（B-Raf原癌基因）突变和紫外线信号改变。鉴于其位于皮肤-黏膜移行区，外阴恶性黑色素瘤可能代表一种生物学过渡类别，而非均匀的黏膜亚型。本综述批判性地评估了当前“外阴阴道恶性黑色素瘤”这一总括术语的临床适用性，通过比较解剖、分子、病理、分期、手术、全身治疗和预后领域，以明确是否需要更特定位点框架来指导未来研究和个体化临床管理。
**2 方法**
**2.1 综述设计**
本研究设计为一项叙事性综述，比较外阴恶性黑色素瘤与阴道恶性黑色素瘤在解剖、临床病理、分子、分期、治疗、预后和生存相关领域中的差异，旨在综合现有证据，评估这些肿瘤是否应在其特定位点框架内解释，而非作为单一未分化外阴阴道恶性黑色素瘤类别。
**2.2 检索策略与信息来源**
在PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane图书馆中进行了文献检索，检索时限从建库至2026年5月。检索词包括“外阴恶性黑色素瘤”、“阴道恶性黑色素瘤”、“女性生殖道黑色素瘤”、“黏膜黑色素瘤”、“KIT”、“BRAF”、“NRAS（神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物）”、“分期”、“手术”、“前哨淋巴结活检”、“免疫治疗”、“靶向治疗”、“复发”、“预后”和“生活质量”。还审查了相关指南、共识声明和参考文献列表。
**2.3 纳入标准与研究选择**
符合条件的出版物包括报告外阴恶性黑色素瘤、阴道恶性黑色素瘤或外阴阴道恶性黑色素瘤数据的队列研究、基于人群的研究、机构病例系列、分子分析研究、综述、荟萃分析、临床指南和共识文件。优先选择提供病理学、分子改变、分期、治疗、复发、生存或生存质量的特定位点信息的研究。排除非黑色素瘤肿瘤、良性黑色素细胞病变、无关的皮肤黑色素瘤研究以及无额外相关数据的重复报告。
**2.4 数据提取、综合与证据评估**
由于叙事性设计，未应用正式偏倚风险评分工具，但根据研究设计、样本量、位点特异性和临床相关性对证据进行解释。提取了关于肿瘤部位、病理学、分子特征、分期、手术、淋巴结评估、全身治疗、复发、预后和生活质量的数据。由于现有证据多为回顾性且异质性高，研究结果以叙述方式综合。给予指南、共识声明、系统综述、基于人群的研究、多中心系列以及具有特定位点数据的研究更大的权重。
**3 为什么外阴恶性黑色素瘤和阴道恶性黑色素瘤常被归为一组？**
传统上，外阴恶性黑色素瘤和阴道恶性黑色素瘤被作为一个单一类别讨论。这种做法有几个原因：首先，两种肿瘤均起源于下生殖道，代表罕见的黑色素细胞恶性肿瘤，因罕见性，单个机构难以积累足够大的病例系列；其次，与常规皮肤黑色素瘤相比，外阴阴道区域的黑色素瘤通常被归入罕见部位黏膜黑色素瘤谱系，其特征为更具侵袭性的生物学行为和较差预后；第三，两种疾病均与高复发率、有限的前瞻性证据以及低于常见皮肤黑色素瘤的结局相关，且都面临类似问题，如保守手术的作用、淋巴结评估的价值、放疗对局部控制的贡献以及全身治疗在罕见部位疾病中的不确定疗效。因此，分组讨论具有便利性，但便利性不应被误认为生物学或临床等效性。随着对解剖背景、分子变异、手术限制和预后模式的关注增加，越来越多的证据表明，外阴和阴道恶性黑色素瘤不应再被作为单一未分化实体来管理或解释。
**4 外阴恶性黑色素瘤与阴道恶性黑色素瘤之间的差异**
**4.1 解剖差异**
外阴包括明确的皮肤区域以及邻近前庭或黏膜移行区的区域，因此并非所有外阴恶性黑色素瘤在生物学上相同：一些病变在临床病理学上更接近皮肤黑色素瘤，而另一些则更符合黏膜黑色素瘤。根据NCCN（美国国家综合癌症网络）基于病变部位的指导，位于外阴前庭Hart线以外的外阴恶性黑色素瘤被定义为皮肤型疾病，而位于Hart线以内的病变被定义为黏膜型疾病。相比之下，阴道恶性黑色素瘤主要起源于纯黏膜环境。因此，将两者归为一组可能掩盖重要的内部异质性，并降低外阴与阴道病变之间比较的准确性。
**4.2 临床表现与诊断过程**
临床表现和诊断路径是外阴恶性黑色素瘤和阴道恶性黑色素瘤之间的重要区别。外阴恶性黑色素瘤通常表现为涉及大阴唇、小阴唇、阴蒂或邻近外阴结构的色素性斑疹、斑块或结节性病变，常见症状包括瘙痒、刺激、出血、溃疡或原有色素性病变的变化。由于外阴外部可见且易于检查，病变更可能被患者或临床医生早期发现。在大型回顾性系列中，约70-75%的外阴恶性黑色素瘤病例在诊断时为局限性病变，尽管仍有近20-30%的患者在就诊时存在区域淋巴结受累。相比之下，阴道恶性黑色素瘤的临床过程更隐匿，阴道是内部器官，早期病变可能保持无症状直至局部显著生长。最常见的表现是绝经后出血、不规则阴道出血、异常分泌物、盆腔不适或发现阴道内肿块，这些症状非特异性，常与良性妇科疾病重叠，导致诊断延迟。回顾性研究报道阴道恶性黑色素瘤的中位肿瘤大小约3厘米，从症状出现到诊断的中位间隔约3个月，但更长的延迟也有描述。此外，无色素或弱色素性病变相对常见，可能使临床识别和活检选择复杂化。这些差异在临床上有意义：与阴道恶性黑色素瘤相比，阴道恶性黑色素瘤更常以深部浸润性肿瘤、晚期局部扩展或淋巴结受累表现出来，局部控制较差且生存结局更差，这反映了诊断延迟、更大的肿瘤厚度以及阴道解剖内实现足够手术切缘的技术挑战。
**4.3 病理学**
在组织病理学上，外阴和阴道恶性黑色素瘤可显示黏膜雀斑型、结节型和混合生长模式，但其分布和诊断意义不同。近期外阴恶性黑色素瘤系列强调系统性报告溃疡、有丝分裂活性、坏死、切缘状态以及其他预后相关特征。外阴恶性黑色素瘤可能在形态上与皮肤黑色素瘤重叠，尤其是在涉及带毛皮肤或皮肤黏膜交界处时，而阴道恶性黑色素瘤更一致地反映黏膜黑色素瘤生物学。阴道恶性黑色素瘤常表现为侵袭性垂直生长的肿瘤，伴有隐匿性黏膜下扩展和难以评估的切缘。当前NCCN和黑色素瘤相关指南推荐对肿瘤厚度、溃疡、切缘、淋巴结状态和临床可操作风险因素进行标准化评估。然而，Breslow厚度在外阴恶性黑色素瘤中通常比在阴道恶性黑色素瘤中更具可重复性，在阴道恶性黑色素瘤中，薄黏膜、碎裂和标本定向可能影响测量。黑色素瘤优先表达抗原（PReferentially Expressed Antigen in MElanoma, PRAME）免疫组织化学有助于区分黑色素瘤与良性黑色素细胞增生，并可能有助于评估细微的切缘受累。
从分子遗传学角度，主要指南通常推荐检测BRAF、KIT和NRAS突变，但这些改变的分布可能因疾病而异。BRAF突变在皮肤黑色素瘤中常见（约40-60%），但在黏膜黑色素瘤中不常见（通常<5%）；回顾性数据显示黏膜型外阴恶性黑色素瘤的BRAF突变率可能略高于阴道黏膜黑色素瘤，但需进一步验证。KIT突变在外阴恶性黑色素瘤中报道频率较高（约22-31%），而在阴道恶性黑色素瘤中约8%，因此KIT检测在外阴恶性黑色素瘤中可能重要，携带KIT外显子11或13突变的患者可能受益于伊马替尼等KIT抑制剂。相反，NRAS突变在阴道恶性黑色素瘤中相对更常见。目前NRAS缺乏成熟的直接靶向治疗，但可能提示MAPK通路依赖性及临床试验相关性。总体而言，外阴恶性黑色素瘤的靶向治疗机会更倾向于筛查可操作的KIT和BRAF改变，而阴道恶性黑色素瘤可能与相对更多的NRAS相关生物学和更低的BRAF或KIT靶向治疗获益概率相关，但这些位点相关分子差异需在更大研究中验证。需注意，两种疾病均具有显著分子异质性，不应仅基于解剖部位简化推断生物学行为或分子谱。
**4.4 分期系统**
外阴和阴道恶性黑色素瘤的分期应作为报告框架的层级呈现，而非单一普遍验证规则。NCCN外阴癌指南提供了最明确的位点指导：使用Hart线区分皮肤型外阴恶性黑色素瘤与黏膜型外阴阴道恶性黑色素瘤，推荐使用AJCC（美国癌症联合委员会）黑色素瘤TNM（肿瘤、淋巴结、转移）框架进行临床分期，并将活检、病理、影像、切缘评估、前哨淋巴结评估、全身治疗和BRAF/KIT检测与黑色素瘤特异性管理路径相关联。国际抗癌联盟（UICC）TNM第9版提供了国际接受的解剖TNM语言，但近期肛-泌尿生殖道黏膜黑色素瘤指南强调，皮肤黑色素瘤TNM可能适用于涉及外阴皮肤的较小肿瘤，但对于小阴唇、前庭、阴道、尿道或其他黏膜部位则解剖精确性较低。对于外阴恶性黑色素瘤，应首先区分皮肤型与黏膜型疾病。对于原发于阴道恶性黑色素瘤，分期局限更大，目前缺乏统一、前瞻性验证的分期系统。临床实践因解剖部位、专业和机构而异。国际妇产科联盟（FIGO）阴道癌分期提供熟悉的妇科解剖框架，但设计用于阴道癌而非黑色素瘤生物学，未能充分捕捉Breslow厚度、溃疡、早期血行播散、分子亚型或免疫反应。因此，外阴恶性黑色素瘤报告应包括肿瘤相对于Hart线的位置、AJCC/TNM黑色素瘤变量、Breslow厚度、溃疡、切缘状态、淋巴结区域和远处疾病。阴道恶性黑色素瘤报告应包括肿瘤水平、局部扩展、可测量的黑色素瘤参数、淋巴结和远处状态，以及仅作为非黑色素瘤特异性解剖信息的FIGO描述符。
**4.5 手术治疗**
手术建议需谨慎，因缺乏稳健的前瞻性、位点特异性证据支持外阴或阴道恶性黑色素瘤的特定手术策略。大多数数据来自回顾性机构队列、注册分析和具有异质性疾病阶段、治疗时代、切缘定义、手术技术和辅助治疗的小型病例系列。两种肿瘤的总体目标是实现完全切除伴镜下阴性切缘，同时尽量减少功能损害。因此，治疗应依赖多学科评估和个体化平衡局部控制、生活质量、手术发病率和全身复发风险。对于外阴恶性黑色素瘤，当完全切除且可接受并发症时，可考虑广泛局部切除或部分外阴切除术。手术旨在获得阴性切缘，同时保留阴蒂、尿道口、肛门、会阴体以及外阴形态和功能。对于涉及外阴带毛皮肤的黑色素瘤，切缘可参考皮肤黑色素瘤的Breslow厚度原则，但需考虑位点特异性解剖和功能限制。应避免常规全外阴切除术或破坏性手术。原发性阴蒂黑色素瘤进一步说明外阴恶性黑色素瘤的内部异质性，建议优先采用保留器官的广泛局部切除。
对于阴道恶性黑色素瘤，手术应根据肿瘤部位、大小、浸润深度、局灶性、暴露、可疑黏膜下扩展和邻近器官受累进行个体化。浅表且暴露良好的病变可进行广泛局部切除或部分阴道切除术，而体积大、深部浸润、上段阴道或宫颈阴道肿瘤可能需要部分或全阴道切除术。根治性或整块切除通常应保留用于怀疑或确认有邻近器官侵犯的病例。现有证据不支持常规预防性切除临床未受累的子宫、宫颈、膀胱、直肠或其他盆腔器官。术后并发症方面，外阴手术主要影响伤口愈合、外阴功能和腹股沟淋巴结区域，而阴道手术更常损害泌尿、直肠、盆底和性功能，可能导致阴道狭窄或管腔丧失。
**4.6 淋巴引流与术中淋巴结管理**
在外阴恶性黑色素瘤中，淋巴引流通常比阴道恶性黑色素瘤更具可预测性，腹股沟浅深淋巴结是主要区域淋巴结区域，但引流可能是双侧的，尤其是中线、阴蒂或前庭肿瘤。前哨淋巴结活检（sentinel lymph-node biopsy, SLNB）在临床淋巴结阴性外阴恶性黑色素瘤中技术上可行，现有证据表明SLNB可检测出一部分患者的隐匿性淋巴结转移，但证据有限。SLNB的主要价值在于分期和风险分层，而非确证性治疗。阴性SLNB可完善淋巴结分期并帮助避免不必要的腹股沟淋巴结清扫，而阳性SLNB证实区域淋巴结受累，可为预后、辅助全身治疗讨论、放疗野规划、临床试验资格和监测强度提供信息。SLNB的生存获益尚未在外阴恶性黑色素瘤中得到证实。相比之下，常规SLNB不应用于原发性阴道恶性黑色素瘤。阴道淋巴引流为节段性且可变：下段阴道肿瘤可引流至腹股沟淋巴结，上段阴道肿瘤可引流至盆腔、闭孔、髂内、髂外、骶前或主动脉旁通路，且可能发生双向引流。支持SLNB在阴道恶性黑色素瘤中应用的证据主要限于病例报告和小型机构经验，不足以验证其作为常规程序。对于临床淋巴结阴性阴道恶性黑色素瘤，SLNB应仅限于在经验丰富的中心对高度选择的患者使用，尤其是下段阴道病变且术前淋巴显像可行且结果有明确管理后果的情况。否则，淋巴结评估应依赖体格检查、横断面影像、PET/CT（正电子发射断层扫描/计算机断层扫描）和可疑淋巴结活检。
**4.7 全身治疗**
外阴和阴道恶性黑色素瘤的全身管理主要依赖于免疫检查点抑制剂、靶向治疗和临床试验入组。然而，由于黏膜黑色素瘤在前瞻性黑色素瘤试验中显著代表性不足，大多数治疗建议是从皮肤或汇总黏膜黑色素瘤数据外推而来。对于不可切除或转移性疾病，抗PD-1（程序性死亡受体1）单药或抗PD-1联合抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）仍是主要全身选择。回顾性数据库和机构研究表明免疫治疗可改善部分患者生存，但反应异质性高且持久性不如皮肤黑色素瘤。阴道恶性黑色素瘤表现出与较差免疫治疗反应性相关的生物学特征，包括低肿瘤突变负荷、低免疫原性和高度侵袭性局部复发模式。全身治疗意图也因疾病不同而异：外阴恶性黑色素瘤更常在可手术切除阶段诊断，全身治疗通常作为术后辅助治疗或复发/转移性疾病控制；而阴道恶性黑色素瘤常隐匿且表现为局部晚期、盆腔或转移性疾病，需要更早的全身干预，如新辅助、转化或姑息治疗。全面分子谱分析对两种肿瘤均至关重要，推荐检测BRAF、KIT和NRAS改变以指导靶向治疗或临床试验入组。常规化疗现在主要用于免疫治疗、靶向治疗或临床试验无效或不可用时的挽救治疗。
**4.8 复发模式与预后**
复发模式、位点特异性解剖和预后的差异为区分外阴恶性黑色素瘤和阴道恶性黑色素瘤提供了重要的临床依据。与阴道恶性黑色素瘤相比，阴道恶性黑色素瘤通常显示更差的生存和更早的局部或远处失败倾向。复发模式方面，外阴恶性黑色素瘤更常表现为局部复发（60-70%），而阴道恶性黑色素瘤具有高比例局部和远处复发（远处复发率70-80%），且复发迅速。外阴恶性黑色素瘤的局部疾病更可控，可重复手术，而阴道恶性黑色素瘤的局部控制困难，远处转移难以管理。位点特异性解剖因素可解释这些结果：外阴恶性黑色素瘤的腹股沟淋巴结受累是关键预后变量；阴道恶性黑色素瘤中位于手术困难区域（如上段阴道或后壁）的肿瘤由于深部盆腔解剖和邻近膀胱、直肠，风险更高，阳性或切缘接近更常见，削弱局部控制。此外，低免疫原性（包括低肿瘤突变负荷、低PD-L1（程序性死亡配体1）阳性和独特的免疫微环境特征）可能部分解释外阴阴道恶性黑色素瘤相比皮肤黑色素瘤更差的预后，其中阴道恶性黑色素瘤预后最差。
**4.9 生活质量与生存：一个被低估但至关重要的维度**
关于外阴和阴道恶性黑色素瘤的研究集中于临床病理特征、治疗和生存，而患者报告结局、性健康、身体形象、心理状态和康复仍探索不足。鉴于阴道恶性黑色素瘤预后更差，生活质量结局应按原发部位分别评估而非合并。症状负担因解剖和临床过程而异：外阴恶性黑色素瘤因浅表位置，常表现为可见或可触及的变化，症状主要局限于外阴；阴道恶性黑色素瘤早期隐匿，晚期可引起出血、分泌物、异味、性交困难、盆腔压迫感以及泌尿或肠道梗阻，提示更广泛的盆腔功能障碍。性功能和身体形象受影响不同：外阴恶性黑色素瘤中阴道保留，但切除、瘢痕形成、感觉丧失和外观改变可能损害性舒适度、女性气质和亲密关系；阴道恶性黑色素瘤中阴道切除术、阴道缩短或闭塞、盆腔放疗和纤维化可能导致润滑减少、性交困难、插入困难或丧失插入能力，并引发对身体完整性和自我接纳的担忧。心理社会困扰方面，外阴恶性黑色素瘤可能集中于复发、外观和性自信，而阴道恶性黑色素瘤可能涉及死亡焦虑、抑郁和社会退缩，因诊断延迟、侵袭性治疗、较差预后和盆腔功能障碍。未来研究应在生存终点之外纳入生活质量、性功能、疼痛、心理困扰、身体形象和功能恢复的测量。
**5 结论**
经过对现有证据的综合评估，外阴和阴道恶性黑色素瘤不应再被视为单一的临床病理学实体，而应视为解剖相关但具有不同生物学和治疗特性的疾病。历史上，由于极端罕见性、有限数据集以及将黏膜黑色素瘤视为统一类别的传统概念，将它们归入“外阴阴道恶性黑色素瘤”这一总括术语是可以理解的。然而，在精准肿瘤学时代，这一框架越来越不足。新证据表明，在分子改变、临床行为、手术可行性、治疗反应和生存负担方面，解剖亚位点之间存在显著异质性。继续不加区分地合并可能掩盖临床有意义差异并阻碍个体化管理。未来研究应采用更精细、位点特异的框架，通过按解剖起源分层分析、系统性报告基因组和突变谱，以及区分皮肤型与黏膜型外阴恶性黑色素瘤。这种重新分类不仅仅是语义上的，而且对于改善生物学理解、优化治疗个体化以及推进这些罕见侵袭性恶性肿瘤的循证护理至关重要。
