《Frontiers in Endocrinology》：Risk prediction for long-term cardiovascular events in patients with concurrent hypertension, HFpEF, and unstable angina: a multicenter machine learning-assisted cohort study
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背景：并发高血压、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和不稳定型心绞痛（UAP）的患者构成一个高风险人群，其长期心血管结局具有异质性。然而，针对这一临床复杂人群的个体化风险分层实用工具仍然有限。本研究旨在开发并验证一个机器学习辅助的列线图（nomogram），
背景：并发高血压、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和不稳定型心绞痛（UAP）的患者构成一个高风险人群，其长期心血管结局具有异质性。然而，针对这一临床复杂人群的个体化风险分层实用工具仍然有限。本研究旨在开发并验证一个机器学习辅助的列线图（nomogram），用于预测并发高血压、HFpEF和UAP患者的长期主要不良心血管事件（MACEs）。方法：这项多中心回顾性队列研究纳入了来自中国六个医疗中心的1669名高血压、HFpEF和UAP患者。根据治疗医院将患者分配到训练队列、验证队列和独立测试队列。主要终点是MACEs，定义为心源性死亡、非计划性冠状动脉血运重建或因急性心力衰竭再住院。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归、Boruta算法和随机森林特征重要性分析筛选候选预测因子。这些方法一致识别出的变量被纳入多变量Cox比例风险模型，并构建了一个基于Cox的列线图来估计2年、3年和4年的MACE风险。模型性能通过受试者工作特征曲线（ROC）、时间依赖性曲线下面积（AUC）、校准曲线、决策曲线分析（DCA）和Kaplan-Meier生存分析进行评估。结果：在中位48个月的随访期间，254名患者发生了MACEs。最终模型中保留了五个预测因子：糖尿病（diabetes mellitus）、既往心肌梗死（previous myocardial infarction）、全身免疫炎症指数（SII）、甘油三酯（triglyceride）和N末端前脑钠肽（NT-proBNP）。在训练队列中，列线图预测2年、3年和4年MACEs的曲线下面积（AUC）值分别为0.785、0.787和0.760。在验证队列中，相应值分别为0.674、0.697和0.682；在测试队列中分别为0.685、0.711和0.718。校准曲线显示预测风险与观察风险之间具有可接受的一致性，决策曲线分析提示在临床相关的阈值概率范围内具有潜在的净获益。根据列线图被归类为高风险的患者的MACE发生率显著高于所有队列中的低风险患者。结论：一个基于机器学习辅助的Cox列线图，整合了五个常规可用的临床和实验室变量，在训练队列中表现出可接受的区分度，并在地理上不同的验证队列和测试队列中表现出中等至可接受的性能。该模型可能支持并发高血压、HFpEF和UAP患者的个体化长期风险分层，但在常规实施前仍需进行前瞻性验证和临床影响研究。
**论文解读：基于机器学习辅助的列线图预测并发高血压、射血分数保留的心力衰竭与不稳定型心绞痛患者的长期心血管事件风险**
**研究背景与问题**
高血压、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和不稳定型心绞痛（UAP）是临床高度流行的心血管疾病，各自与显著的发病率和死亡率相关。全球范围内，高血压影响约12.8亿成人，中国超过2.4亿；心力衰竭影响超过6000万人，其中HFpEF约占一半，尤其多见于伴有高血压和代谢合并症的老年患者；UAP是急性冠脉综合征（ACS）的主要表现形式之一，在真实临床实践中导致大量冠脉住院。然而，尽管这三种疾病单独患病率很高，关于它们同时并存的流行病学数据仍然稀缺。传统上，并发高血压、HFpEF和UAP被视为独立的疾病实体进行管理，但累积的机制证据表明，它们的频繁共病可能反映共同的病理生理过程，而非偶然的合并症。这种心血管三联征可概念化为一个复杂的疾病网络：持续性高血压促进不良的心肌重构并最终导致HFpEF，同时全身性炎症激活和心脏代谢失调加速动脉粥样硬化疾病活动并增加冠状动脉斑块易损性，从而诱发UAP。在临床实践中，这些疾病常同时发生，其多病共患模式可能比任何单一诊断更具临床重要性。然而，现有的疾病特异性管理路径常常并行运行（如抗高血压治疗、HFpEF的症状驱动血流动力学优化、UAP的抗缺血和抗血栓策略），但针对高血压-HFpEF-UAP表型的综合临床影响尚未充分阐明，现有预后工具未能提供足够整合的框架用于个体化长期风险评估和随访决策。此外，许多现有预测模型基于线性统计假设和固定阈值，难以捕捉多病共患患者中驱动风险的高维、相互作用的代谢和炎症信号。鉴于机器学习（ML）方法能够从临床数据中识别复杂的非线性模式和高维交互作用，研究人员旨在开发并验证一个机器学习辅助的基于Cox比例风险模型的列图（nomogram），用于预测并发高血压、HFpEF和UAP患者的长期主要不良心血管事件（MACEs）。
**研究开展与结论**
本研究是一项多中心回顾性队列研究（CASCADE研究），纳入2019年1月至2020年1月期间在中国六个不同地区医院住院的1669名并发高血压、HFpEF和UAP患者。患者根据治疗医院被分配到训练队列（n=825）、验证队列（n=473）和测试队列（n=371）。中位随访48个月，254名患者（15.22%）发生MACEs（包括心源性死亡、非计划性冠状动脉血运重建或因急性心力衰竭再住院）。通过LASSO回归、Boruta算法和随机森林特征重要性分析三种独立方法进行特征筛选，共同识别出五个变量，并进一步通过多变量Cox比例风险模型确认其为独立预测因子：糖尿病（DM，HR=3.363）、既往心肌梗死（MI，HR=2.644）、全身免疫炎症指数（SII，HR=1.001）、甘油三酯（TG，HR=1.207）和N末端前脑钠肽（NT-proBNP，HR=1.001）。基于这五个变量构建了Cox列线图，用于预测2年、3年和4年的MACE风险。在训练队列中，该列线图的AUC分别为0.785、0.787和0.760；在验证队列中为0.674、0.697和0.682；在测试队列中为0.685、0.711和0.718。校准曲线显示预测与观察风险之间具有可接受的一致性；决策曲线分析（DCA）表明在临床相关的阈值概率范围内具有净获益；Kaplan-Meier生存分析显示，高风险组患者的MACE发生率显著高于低风险组（所有队列P<0.05）。此外，研究人员基于CASCADE平台开发了一个交互式、基于网络的动态列线图模型，用于实时个体化风险评估。该研究论文发表在《Frontiers in Endocrinology》。
**主要关键技术方法**
本研究采用多中心回顾性队列设计，样本来源于中国六个医疗中心（蚌埠医科大学第一附属医院、苏州市第一人民医院、襄阳市中心医院、武汉大学人民医院、湖北医药学院附属人民医院、新疆医科大学第一附属医院），共纳入1669名患者。关键技术方法包括：①通过LASSO回归、Boruta算法和随机森林特征重要性分析进行高维特征筛选，仅保留三种方法共同识别的变量；②使用多变量Cox比例风险模型确定独立预测因子并构建列线图；③模型性能评估采用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）、时间依赖性AUC（TIME-AUC）、校准曲线、决策曲线分析（DCA）和Kaplan-Meier生存分析（log-rank检验）。所有数据分析使用R软件（版本4.2.2）。
**研究结果**
**1. 临床特征**：在1669名患者中，男性占57.04%，中位年龄70岁。中位随访48个月，254名患者（15.22%）发生MACEs。三个队列之间的MACE发生率无显著差异（P=0.067）。基线特征表格显示，在吸烟史、SBP、心率、MPV、HGB、D-二聚体、LVEF等指标上，三个队列间存在统计学差异（P<0.05）。
**2. 特征选择与列图构建**：通过LASSO回归（1-SE标准，λ
1SE=0.03174088）筛选出7个预测因子（糖尿病、既往心肌梗死、SII、甘油三酯、NT-proBNP、LVEF、LAD）；Boruta算法独立识别出9个相关特征（血小板计数、中性粒细胞计数、既往心肌梗死、SII、甘油三酯、LVEF、NT-proBNP、糖尿病、单核细胞计数）；随机森林模型排名前15个变量（包括单核细胞计数、糖尿病、血小板压积、NT-proBNP、ALT等）。三种方法共同识别的变量经Cox回归分析后，最终确定5个独立预测因子：糖尿病（HR=3.363，P<0.001）、既往心肌梗死（HR=2.644，P<0.001）、SII（HR=1.001，P<0.001）、甘油三酯（HR=1.207，P<0.001）和NT-proBNP（HR=1.001，P<0.001）。基于这5个变量构建了预测2年、3年和4年MACE风险的列线图。
**3. 列线图性能**：在训练队列中，列线图预测2年、3年、4年MACEs的AUC分别为0.785、0.787和0.760；验证队列中分别为0.674、0.697和0.682；测试队列中分别为0.685、0.711和0.718。时间依赖性AUC分析证实了模型在整个随访期间的稳定预测性能。校准曲线显示预测与观察风险之间具有可接受的一致性。决策曲线分析表明，在训练、验证和测试队列中，列线图在多个阈值概率范围内提供净获益（例如，2年预测的最佳决策阈值范围：训练队列1%-28%，验证队列5%-70%，测试队列1%-9%）。与单一预测因子相比，列线图在所有时间点均显示出更高的净获益。Kaplan-Meier生存分析显示，在所有队列中，列线图定义的高风险组患者的MACE发生率显著高于低风险组（P<0.05）。此外，基于CASCADE平台构建了交互式动态列线图，可实时进行个体化风险评估。
**讨论与结论**
讨论部分指出，并发高血压、HFpEF和UAP构成一种独特的病理生理实体，表现为血管、心肌和冠脉子系统之间的复杂双向关系，而非简单疾病共存。这种多病共患表型可被视为“心血管系统衰竭综合征”，其中初始病理改变触发跨生物系统的级联适应不良反应，心血管风险源于潜在病理生理机制的非线性相互作用。传统的风险分层工具因未能捕捉这些协同相互作用而系统性地低估了该人群的事件概率。本研究通过整合生物标志物的建模方法，识别出跨越传统疾病边界的关键预后信号。研究发现SII作为一个新型且重要的预后指标，在高血压、HFpEF和UAP的复杂相互作用中可能充当炎症标志物和中心病理生理中介。其他预测因子代表互补的病理生理域：糖尿病通过胰岛素抵抗和促炎信号促进不良心脏重构；既往心肌梗死指示解剖高危冠脉特征和心肌纤维化/电重构；甘油三酯升高加剧内皮功能障碍和斑块不稳定性；NT-proBNP准确反映血流动力学扰动和舒张功能障碍。这些预测因子在整合模型内协同作用，通过高维特征筛选和集成机器学习技术，构建了比传统方法更准确和可推广的预测框架。CASCADE平台提供了可扩展和可重复的框架，弥合了复杂风险预测科学与常规临床实践之间的实施差距。
研究结论部分翻译如下：在这项多中心CASCADE队列研究中，描述了一种以高血压、HFpEF和UAP病理生理汇聚为特征的独特心血管表型。研究人员开发的预测模型，利用机器学习技术并整合传统风险因素和新型炎症-代谢生物标志物，在地理上多样的验证队列中表现出良好的预测性能和一致的校准。
