综述：基于网络的脑刺激范式用于酒精使用障碍合并重度抑郁症：针对腹侧注意网络的小型综述

《Frontiers in Neurology》：A network-based brain stimulation paradigm for alcohol use disorder with co-occurring major depressive disorder: a mini review targeting the ventral attention network

　　

酒精使用障碍（AUD）常因合并重度抑郁症（MDD）而复杂化，这种共病与单纯患有其中一种疾病相比，具有更严重的临床严重程度、更高的复发风险和更差的治疗效果。尽管这种双重诊断的患病率和负担很高，但同时针对酒精使用和抑郁症状的干预措施效果有限。来自神经影像学和转化研究的趋同证据表明，AUD和MDD在涉及突显处理、注意控制和情感调节的大规模脑网络中共享功能障碍。在本小综述中，研究人员综合了关于经颅磁刺激（TMS）在AUD中的文献，强调了主流的区域中心范式（包括从重度抑郁症适应而来的那些）、方法学异质性，以及关于最佳靶点和作用机制的持续不确定性。然后，研究人员概述了一个以腹侧注意网络（VAN）为中心的网络基础框架，作为针对合并MDD的AUD的替代神经调控方法。借鉴注意神经科学和成瘾的系统级模型，研究人员强调颞顶联合区（TPJ）是一个理论上有依据且神经调控可及的切入点，用于探测VAN的反应性和可塑性。通过将TMS重新定义为网络动力学的机制性探针，而不仅仅是治疗性干预，该视角为开发更精确、生物学基础更强的方法奠定了基础，以解决这一临床复杂人群中的异质性和复发脆弱性。

**引言**
酒精使用障碍（AUD）是全球可预防发病率和死亡率的主要原因，常伴有精神共病，尤其是重度抑郁症（MDD）。近40%的AUD患者符合终身MDD标准，且AUD与MDD共病相关的残疾、复发风险和不良结局比单一疾病更严重。尽管如此，同时针对酒精使用和抑郁症状的干预措施效果有限且不一致。一个关键因素是AUD的异质性及其与情感失调的频繁共病，这使治疗匹配复杂化，并可能掩盖亚组特异性机制。这些挑战促使人们呼吁采用整合的、神经生物学指导的方法，针对跨疾病的共享和状态依赖性机制。神经调控，特别是经颅磁刺激（TMS），作为物质使用和情绪障碍的潜在干预手段已受到越来越多研究。本综述中，“TMS”泛指重复经颅磁刺激（rTMS），包括模式化协议如间歇性θ爆发刺激（iTBS）和连续性θ爆发刺激（cTBS），以及深部TMS（dTMS）和加速刺激协议。在AUD中，rTMS研究最常靶向背外侧前额叶皮层（DLPFC），鉴于其在执行控制、决策和渴求调节中的作用。虽然一些试验报告了渴求和饮酒结局的改善，但结果仍存在异质性，效应大小和持久性差异较大。大多数研究依赖于区域中心靶向，未纳入神经影像学验证回路参与或机制。鉴于MDD中广泛且相对标准化的TMS文献，本综述聚焦于AUD以突出靶点和研究设计的更大变异性。这些局限性引发了对当前范式是否充分捕捉AUD中分布式回路功能障碍的疑问，尤其是在共病抑郁背景下。最近的共识努力强调了在合并物质使用的个体中应用TMS的可行性和临床相关性，但主要涉及实施和安全性，而非机制。总之，这些发现强调需要基于机制的方法来优化靶点选择和参与。

**腹侧注意/突显网络作为跨诊断靶点**
腹侧注意网络（VAN）是一个大规模脑网络，参与检测行为相关刺激并将注意力重新定向至显著的内外部线索。在精神神经科学中，密切相关的回路常被描述为突显网络，反映了在突显检测和网络切换中的重叠作用。尽管这些框架有重叠，但源于注意神经科学的VAN术语强调刺激驱动的注意重定向，以及颞顶联合区（TPJ）与额叶下回区域的核心作用。相比之下，突显网络模型更常以脑岛前部和前扣带回皮层（ACC）为中心，更强调情感和内感受处理。研究人员将关键VAN节点定义为与脑岛前部和背侧ACC显示内在静息态功能连接的皮层区域，包括外侧前额叶区域（后部额下回和额叶下连接区）以及接近TPJ的顶叶节点。这些节点与皮层下和联合区域功能耦合，包括丘脑、扣带回、眶额皮层、内侧前额叶和小脑系统。本综述采用VAN框架以强调注意重定向和TPJ作为神经调控可及的节点，同时承认其与突显网络模型的密切关系。VAN回路功能障碍与AUD和MDD均有关联。在AUD中，VAN连接性改变与冲动性、抑制控制和工作记忆受损以及决策效率低下相关。关键节点（尤其是脑岛前部和ACC）的结构改变与复发风险相关，可能反映了在戒断期间维持对冲动驱动行为控制的能力下降。在MDD中，VAN功能障碍与突显相关连接性改变以及与默认模式和执行控制网络协调性破坏有关，导致反刍、情感偏见和认知灵活性降低。近期大规模分析进一步支持VAN作为连接酒精使用和抑郁症状的跨诊断系统。VAN失连接介导了酒精使用严重程度与抑郁症状负担之间的关联，且AUD与MDD共病个体比单纯患有其中一种疾病的个体表现出更广泛的破坏。VAN靶向神经调控的合理性基于其在刺激驱动注意重定向中的作用，将突显检测与下游认知控制联系起来。在AUD合并MDD中，复发脆弱性常表现为难以从负面情绪状态和显著外部线索中脱离注意，导致持续适应不良模式。靶向VAN，特别是通过TPJ，提供了一种机制性方法，以调节连接突显归因、注意和行为灵活性的过程。在VAN中，TPJ是一个特别适合机制性研究的节点。它在注意重定向、情境更新以及感知和情感信息整合中起核心作用，将突显检测与下游注意和执行系统连接起来。与脑岛前部或ACC等更深层节点不同，TPJ位置浅表，易于接受聚焦TMS。电场建模表明，TPJ刺激可能优先参与VAN回路，同时最小化对相邻网络的扩散。先前研究已提出将突显网络作为AUD的神经调控靶点，而本综述强调TPJ作为理论上有依据且实用的VAN节点，用于探测网络反应性和可塑性。

**基于网络的神经调控：当前范式、空白与争议**
这些模式突显了现有方法的一个关键局限性：当前AUD中的TMS范式主要集中于离散皮层靶点，而未考虑分布式网络动力学。TMS已成为AUD潜在辅助手段，其动机是适应性皮层-皮层下回路导致渴求、抑制控制受损和复发脆弱性的证据。大多数AUD中的神经调控策略采用为重度抑郁症开发的范式，通常在“自上而下控制”框架中靶向背外侧前额叶皮层（DLPFC）。与此一致，大多数AUD中的rTMS研究在多个会话中对左侧或右侧DLPFC应用高频刺激。一些试验报告了渴求和饮酒结局的改善，但结果仍存在异质性，效应大小和持久性不一。无效或不确定的结果也常见，尤其是在较小样本或有限剂量和随访的研究中。方法学异质性进一步加剧了这种变异性。研究在刺激频率、强度、线圈类型、会话次数和靶向策略上存在差异，通常依赖粗略的解剖定位而非个体化或功能引导方法。大多数试验还评估行为结局，而未同时进行神经影像学验证回路参与，限制了机制可解释性和跨研究可比性。一个相关局限性是DLPFC刺激主要靶向执行控制过程，并未直接解决突显归因、情感偏见或内感受和情感信号整合，这些过程在早期戒断期间对复发脆弱性至关重要。这种区域聚焦在AUD合并MDD个体中可能尤其受限，因为负面情绪和注意失调在维持酒精使用中起关键作用。将靶点扩展到DLPFC以外的努力，包括内侧前额叶和脑岛区域，反映了对这些局限性的认识。然而，这些方法仍相对稀少，通常涉及更深或更不易接近的靶点，且很少在网络级框架内评估。很少有研究考虑刺激时患者的即时状态，尽管有证据表明神经调控效应是状态依赖性的，并随情感和认知背景而变化。近期工作探索了替代策略，包括使用深部TMS线圈设计进行内侧前额叶和前扣带回皮层刺激，以及连接引导和加速协议。这些方法旨在参与涉及情感处理和网络功能障碍的回路，但仍侧重于调节特定节点。相比之下，以VAN为中心的框架强调刺激驱动的注意重定向作为连接突显检测与下游认知控制的动态过程，为靶点参与提供了互补的网络级视角。总体而言，这些文献突显了一个核心争议：AUD中的神经调控应优先考虑对经典前额叶靶点进行重复刺激以实现临床效果，还是转向基于机制、网络级的方法以更好地捕捉分布式回路。后者强调将网络反应性和可塑性作为候选生物标志物进行探测，而非仅关注症状减轻，可能在严重共病群体中尤其具有信息价值。

**讨论与未来方向**
本小综述综合了支持AUD神经调控中网络基础视角的证据，并强调腹侧注意网络（VAN）及其与共病MDD的相关性。虽然先前研究已强调突显网络是AUD中有前景的神经调控靶点，但本综述通过将关注点从靶点识别转向探测网络反应性和可塑性来扩展文献。这反映了将TMS重新定义为用于询问回路动力学而非仅减少症状的工具的更广泛转变。一个核心贡献是强调颞顶联合区（TPJ）作为理论上有依据且实用的VAN节点。借鉴注意神经科学，TPJ在刺激驱动注意重定向和情境更新中起关键作用，这些过程在早期戒断和负面情绪增强时尤其脆弱。与脑岛前部或前扣带回皮层等更深层VAN节点不同，TPJ的浅表位置允许聚焦刺激，并与神经影像学引导的靶向整合。网络反应性框架解决了当前AUD神经调控范式中的几个局限性。区域中心方法（最常见靶向背外侧前额叶皮层）产生了混合结果，并对复发脆弱性背后的分布式回路提供的洞察有限。评估大规模网络在扰动后如何重组提供了理解个体差异在可塑性和恢复潜力方面的机制视角。这一视角与神经调控效应是状态依赖性的证据一致，并特别适用于AUD合并MDD的个体。未来研究应优先考虑几个方向：首先，研究应检查跨临床有意义状态（包括早期戒断、压力和负面情绪）的网络级神经调控反应；其次，将神经影像学与刺激协议整合对于验证靶点参与和区分回路特异性与非特异性效应至关重要；第三，需要纵向研究以确定网络反应性和可塑性指标是否能预测复发、缓解和治疗参与等结局。VAN-TPJ框架并不意味该网络的排他性，也不排除涉及习惯学习、奖赏评估或压力反应性回路的贡献。更广泛地说，基于网络的神经调控范式可能为成瘾治疗的精准方法提供信息。而不是假定重复刺激经典皮层区域产生统一益处，干预措施可根据个体网络功能障碍和可塑性反应模式进行定制。这一视角与强调注意、突显和执行控制系统之间动态交互的大规模脑组织模型一致。总之，将神经调控重新定义为网络动力学的探针揭示了在AUD和共病MDD中推进脑刺激科学理解和临床转化的新机遇。通过整合注意神经科学、成瘾理论和系统级神经影像学的见解，这一视角强调了VAN，特别是TPJ，作为研究恢复和复发脆弱性机制位点的潜在价值。持续工作可能为支持复杂临床人群的恢复提供更具靶向性、生物学基础的策略。