《Frontiers in Immunology》：Decoding the immunological triad of TLRs, B1 cells, and feto-maternal microchimerism in pre-eclampsia pathogenesis: a narrative review
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子痫前期（PE）是一种妊娠期特有的高血压疾病，对母体和胎儿健康具有致命影响，包括胎盘早剥、胎儿生长受限和胎儿死亡。其全球患病率估计为2-8%。虽然PE发病机制的许多方面已被充分描述，但与其免疫学相关的方面了解较少。本综述研究了母体免疫微环境的三个相互关联的方面
子痫前期（PE）是一种妊娠期特有的高血压疾病，对母体和胎儿健康具有致命影响，包括胎盘早剥、胎儿生长受限和胎儿死亡。其全球患病率估计为2-8%。虽然PE发病机制的许多方面已被充分描述，但与其免疫学相关的方面了解较少。本综述研究了母体免疫微环境的三个相互关联的方面——Toll样受体（TLRs）、B1细胞和胎儿-母体微嵌合体——及其在PE发病机制中的作用。虽然每个方面都已被独立研究，但先前没有综述将这些三个组成部分视为一个相互作用的系统。TLRs作为内源性危险分子传感器，TLR7和TLR9的病理性激活促进过度的促炎信号传导、内皮损伤和螺旋动脉重塑缺陷。B1细胞在病理妊娠期间分化为致病表型，分泌针对血管紧张素II 1型受体（AT1-AA）的激动性自身抗体，与血管收缩和高血压相关。胎儿-母体微嵌合体通常用于诱导母体对胎儿抗原的免疫耐受。在PE妊娠中，胎儿细胞运输增加已被证明会释放无细胞胎儿DNA（cffDNA）到母体循环中，导致TLR介导的无菌性炎症过度激活。本综述探讨了这三个因素如何相互作用形成正反馈回路的证据。
1 引言
子痫前期（PE）是一种妊娠期高血压疾病，在妊娠20周后诊断，表现为新发高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）和蛋白尿（>0.3 g/24小时），或在无蛋白尿时出现终末器官功能障碍。PE位于妊娠期高血压疾病的更广泛分类中，还包括慢性高血压、妊娠期高血压和慢性高血压合并重叠PE。PE进一步按发病孕周分为早发型PE（EOPE），诊断于34周前，与胎盘形成不良相关的特定病理生理机制有关，而晚发型PE（LOPE），诊断于34周或之后，主要被认为源于母体心血管风险因素和胎盘功能不全。EOPE和LOPE在基本病理生理学、临床进展以及母体和新生儿结局上存在差异。子痫的特征是PE女性出现全身性强直-阵挛性发作，HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）代表同一疾病谱系中的严重表现，两者均与显著升高的母体发病率和死亡率相关。据世界卫生组织（WHO），全球PE患病率为2-8%。PE的经典理解通过两阶段模型：第一阶段，早期妊娠中滋养细胞浸润受损导致螺旋动脉重塑浅表，产生缺氧缺血的胎盘；第二阶段，受应激的胎盘释放抗血管生成因子、损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎介质进入母体循环，导致内皮功能障碍、高血压和蛋白尿。免疫失调逐渐被认为是PE发病机制两个阶段的核心，而非胎盘缺血的继发后果。母胎界面提出了独特的免疫挑战，母体免疫系统必须同时容纳遗传上异源的胎儿并保持其抵抗感染的能力。任何对此平衡的干扰，无论是通过过度先天免疫激活、体液耐受性崩溃，还是胎儿与母体腔室之间细胞运输异常，都可以引发或维持PE发展中的系统性炎症级联反应。TLRs是模式识别受体（PRRs），可检测病原体来源的细胞外和内体模式，如病原体相关分子模式（PAMPs）和DAMPs，启动免疫防御机制。TLRs是炎症通路中的重要介质，包含Toll/IL-1受体（TIR）细胞内结构域，与适配蛋白相互作用启动级联信号反应。TLR信号通过两条独立通路进行：大多数TLR使用髓样分化初级反应88（MyD88）通路，而TLR3仅通过MyD88非依赖性（TRIF依赖性）通路信号，TLR4在某些条件下也通过此通路。在PE中，TLR表达升高（特别是TLR7和TLR9）可导致胎盘功能障碍、通过血管内皮生长因子A（VEGF-A）和可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）的抗血管生成失衡，以及系统性炎症。B1细胞是B细胞谱系的一个独特亚群，具有自我更新能力、组成性免疫球蛋白分泌和高IL-10产生，在正常妊娠中发挥保护性免疫调节作用。在PE中，B-1a细胞向致病表型转变，产生针对血管紧张素II 1型受体（AT1-AA）的激动性自身抗体，与血管收缩和高血压相关。其多反应性使其易于与通过微嵌合体引入的胎儿抗原交叉反应，使其成为连接免疫失调与PE发病机制的关键细胞介质。胎儿-母体微嵌合体指母体和胎儿之间的双向细胞转移，通常通过调节性T细胞（Treg）网络支持母体对胎儿抗原的免疫耐受。在PE中，胎盘功能障碍和侵袭受损导致胎儿细胞、无细胞胎儿DNA（cffDNA）和滋养细胞来源的外泌体脱落增加进入母体循环，这些已被提出激活TLR9并促进促炎信号传导。TLRs、B1细胞和胎儿-母体微嵌合体之间的相互作用为更好地理解PE中免疫介导机制提供了框架。PE发病机制是多因素的，除了这一三联体外的免疫因素，包括蜕膜自然杀伤细胞、树突状细胞、补体激活、中性粒细胞、单核细胞、母体微生物组以及独立于活性氧（ROS）的氧化应激机制，也已被广泛综述。一些研究探讨了B1细胞与TLRs之间的关系及其在妊娠期免疫调节中的作用。虽然B1细胞、TLRs和胎儿-母体微嵌合体在妊娠中的各自作用已被研究，但迄今为止没有综述将这些三个系统作为PE中统一的免疫回路进行交互探讨。本综述通过检查TLRs、B1细胞和胎儿-母体微嵌合体在正常妊娠和PE中的各自作用，而不是全面调查PE免疫学，然后批判性地分析它们相互作用的免疫回路，填补了这一空白，为早期生物标志物检测、风险分层和PE管理中的新型治疗靶点提供了启示。
2 方法学
本综述是一篇针对PE发病机制中TLRs、B1细胞和胎儿-母体微嵌合体免疫三联体的机制聚焦叙述性文献综述。重点强调关键生物学领域，包括TLR驱动的胎盘炎症信号、B1细胞失调和AT1-AA介导的血管病理学、胎儿-母体细胞运输和免疫耐受性破坏，以及连接这三个系统在疾病进展中的收敛性免疫回路。相关研究通过系统性搜索主要生物医学数据库（包括PubMed、Scopus和Web of Science）进行识别。搜索策略结合了描述PE及其临床亚分类（如EOPE和LOPE、HELLP综合征、妊娠期高血压疾病）的术语，以及所审查的三个免疫轴的相关术语，如TLR4/7/9、B1细胞、B-1a细胞、AT1-AA、胎儿-母体微嵌合体和cffDNA。相关同行评审文章、基础免疫学论文以及临床或队列研究从2003年至2026年检索，重点放在最近五年内发表的论文。选择性纳入较老的研究，当被认为具有基础性或高度相关于建立机制背景时。由于该领域大部分机制证据来自小鼠模型，因此检索了人类和动物模型研究。还筛选了选定文章的参考文献列表以识别额外相关出版物。
3 B1细胞
3.1 特征
B细胞是来源于胎肝和出生后骨髓的造血干细胞的多样且功能灵活的免疫细胞亚群。它们对体液和细胞免疫至关重要，产生抗原特异性抗体、呈递抗原、提供共刺激信号并分泌激活T细胞的细胞因子。已知有几种B细胞亚群，主要是B1和B2亚群，具有不同的个体发生、解剖定位和功能。B2细胞从出生后骨髓前体持续发育，经历抗原驱动的体细胞高频突变和类别转换，成熟为滤泡或边缘区B细胞，能够形成长寿命记忆和浆细胞。B1细胞主要来源于胎儿和围产期期间的胎肝前体，可通过其自我更新能力、高IL-10产生和分泌保护性天然抗体来区分。CD5表达进一步将B1细胞分为B-1a（CD5+）和B-1b（CD5-）亚群。这种分类在小鼠中已确立，但人类B1细胞缺乏单一明确的标志物，且CD5、CD27和其他标志物在人类研究中使用不一致。B-1a细胞是腹膜和胸膜腔中的主要亚群，被认为是天然IgM的主要生产者，但也因其相对种系样库和低体细胞高频突变率而负责大多数自身免疫病理学，导致与自身抗原的多反应性和交叉反应性增加。在PE等病理激活条件下，B-1a细胞可能易产生自身抗体。
3.2 正常妊娠
在妊娠期间，B1细胞数量增加并呈现免疫调节表型，这对母胎耐受和健康妊娠都很重要。虽然IL-10是这种调节表型的关键特征，但它并非B1细胞独有，调节性T细胞、蜕膜巨噬细胞和其他B细胞亚群也贡献于母体IL-10池。B-1a细胞应被理解为几个来源之一，而非此通路的中心调节者。这种转变部分由妊娠特异性激素驱动。人绒毛膜促性腺激素（hCG）已被证明刺激B细胞产生IL-10，而甲胎蛋白促进自身反应性B细胞的凋亡清除，共同微调B细胞反应朝向耐受。B1细胞群体被认为随着IL-10水平升高和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）产生下降而增长，通过更高的血清IgM和IgG3水平促进耐受，这在小鼠模型中体外证实，而非直接在人妊娠中确认。这些多反应性抗体被动保护母体和胎儿免受有害反应，中和病原体，并降低自身免疫风险。B1细胞来源的IL-10通过抑制TNF-α减少炎症相关并发症，控制滋养细胞侵袭，并促进胎盘动脉生长。母体免疫必须耐受半同种异体胎儿，同时保护自身免受外部威胁。尽管B细胞仅占蜕膜淋巴细胞的1-2%，但通过抗体产生和调节功能，其在维持妊娠中变得越来越重要。
3.3 子痫前期中的失调
子痫前期和其他妊娠并发症与B1细胞失调相关。与正常生理妊娠相反，PE刺激B-1a细胞产生AT1-AA，作为激动剂触发信号通路，导致血管收缩、醛固酮分泌、肾素-血管紧张素系统（RAS）激活和血压升高。这种从调节到致病表型的转变，由蜕膜环境中收敛的TLR和微嵌合抗原信号驱动。多项证据支持PE中B细胞功能障碍。对PE患者外周B细胞群体的研究表明，与健康对照相比，记忆B细胞和浆细胞前体的频率增加，并且激活后产生抗体的能力更高。最近一项研究揭示，PE女性所有初始、过渡和记忆B细胞亚群中程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）表达发生实质性改变，表明该疾病患者体液免疫检查点控制失调。此外，CD19+CD5+ B细胞已在PE患者的胎盘组织中被特异性识别，与局部AT1-AA产生相关。AT1-AA检测率在不同研究中差异很大，从约58%到95%的PE病例，主要反映检测方法学差异，其中心肌细胞生物测定、荧光素酶报告基因生物测定和ELISA不可直接比较。PE中B细胞失调的方向仍是持续争论的话题。目前，大部分可用信息是相关性，即AT1-AA升高和B-1a群体扩大在PE患者中均观察到。这些B细胞变化是在PE发展之前发生，还是作为胎盘缺血引起的炎症结果，仍无答案。动物模型研究表明，给正常妊娠大鼠注射抗AT1-AA抗体可导致其出现许多PE特征，表明AT1-AA抗体存在与PE发展之间存在强相关性，提示疾病潜在机制。为在人类中显示这种联系，需要进行前瞻性纵向研究，使用症状前B细胞表型分析，这目前是文献中的一个重大空白。
4 Toll样受体
4.1 特征
TLRs是I型跨膜糖蛋白，具有介导配体识别的细胞外富含亮氨酸重复（LRR）基序，以及启动细胞内信号的细胞质Toll/IL-1受体（TIR）结构域。信号通过两条不同途径进行：大多数TLR通过髓样分化初级反应88（MyD88）依赖性途径作用，而TLR3和TLR4还可通过独立的含TIR结构域适配蛋白诱导干扰素-β（TRIF）和TRIF相关适配分子（TRAM）途径信号。两者都汇聚于NF-κB和干扰素调节因子的激活。根据细胞定位和配体特异性，TLR分为两组：细胞表面TLR（TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR10）主要识别微生物膜成分如脂蛋白、脂多糖（LPS）和鞭毛蛋白；内体TLR（TLR3、TLR7、TLR8和TLR9）存在于内质网、内体和溶酶体中，可识别核酸：TLR3检测病毒双链RNA（dsRNA），TLR7和TLR8检测单链RNA（ssRNA），TLR9检测细菌DNA中未甲基化的CpG基序；cffDNA也富含CpG但带有与细菌DNA不同的甲基化特征，其被TLR9识别不完全等同于微生物配体。TLRs对微生物PAMPs和内生DAMPs（如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和热休克蛋白70（HSP70））均有反应，这些DAMPs在细胞应激时释放。TLRs在妊娠期间识别DAMPs的能力尤为重要，因为胎盘应激产生大量DAMP信号，因此即使在无感染情况下也可能发生TLR介导的无菌性炎症。
4.2 正常妊娠
母胎界面处的先天免疫反应可显著影响妊娠结局。这是因为宫内感染与许多妊娠相关疾病密切相关。在此界面，所有十种TLRs以及共受体如CD14由免疫细胞、滋养细胞、蜕膜细胞和羊膜上皮表达。其表达在妊娠期以时空动态方式调节：TLR表达在妊娠早期相对受抑制以允许植入和滋养细胞侵袭，在妊娠中期增加以提供抗菌保护服务伴随胎盘扩张，并在足月前减弱以防止分娩前不必要的炎症激活。细胞表面和细胞内TLRs导致羊膜内炎症反应、通过I型干扰素产生的抗病毒防御、树突状细胞成熟以及关键免疫事件（如植入和分娩启动）的调节。在特定生理条件下，特别是暴露于来自正常肠道微生物组易位的低生理水平LPS时，TLR4促进支持滋养细胞分化和母胎耐受的平衡细胞因子环境。
4.3 子痫前期中的失调
在子痫前期中，TLR表达和信号以亚型和阶段特异性方式改变。近期研究表明，所有TLRs在PE中仍存在，但根据疾病起病呈现差异变化。在EOPE中，表面TLR1和TLR4在胎盘组织中矛盾地下调，而内体TLR7、TLR8和TLR9显著上调。LOPE显示相对更细微的TLR表达变化，提示不同的潜在免疫病理触发因素，这对生物标志物开发和治疗靶向是重要区别。TLR4在EOPE中下调与其在病理炎症中的作用之间的明显矛盾仍需检查。应指出，PE中TLR4表达的发现文献中不一致，一些研究报告下调，而另一些报告胎盘或外周组织中TLR4上调。这种差异可能反映孕周时间、组织样本（胎盘与外周血）和PE亚型（EOPE与LOPE）的差异，而非单一一致表达模式。在病理条件下，如亚临床感染或肠道微生物群失衡导致的LPS浓度升高，TLR4连接抑制滋养细胞迁移并损害螺旋动脉重塑。此外，TLR4连接还导致NF-κB驱动的细胞因子级联反应激活，促进氧化应激和内皮功能障碍。表面下调可能由于TLR4受体内化或先前慢性TLR4刺激后的负调节反馈，而非TLR4介导的炎症输出减少。在内体TLRs中，cffDNA对TLR9的激活与VEGF-A抑制和sFlt-1上调相关，部分通过HIF-1α稳定化和下游细胞因子信号介导，最终减少血管生成和螺旋动脉重塑。EOPE胎盘组织中TLR7过度激活与受损的滋养细胞迁移相关，并据报道激活促凋亡的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB/Akt）和p53通路。应指出，大多数TLR的机制研究是在小鼠模型和体外滋养细胞中进行的，目前仅少数基于人类的研究确认了因果关系。此外，在将TLRs用作治疗靶点之前，必须进行阶段分层的临床试验。
5 微嵌合细胞
5.1 特征
微嵌合体是宿主内存在来自不同个体的少量遗传上不同的细胞，通常发生于妊娠期间母体与胎儿之间发生细胞交换时。这可持续数十年，并与生理和病理作用相关，包括在自身免疫疾病、癌症和伤口愈合中。微嵌合体有两种类型：天然和人工。天然微嵌合体包括胎儿微嵌合体（FMC）、母体微嵌合体（MMC）和祖母微嵌合体。在FMC中，完整的胎儿造血、免疫和干细胞进入并持续存在于母体循环中。在MMC中，母体细胞穿过胎盘进入胎儿组织并可能在出生后持续存在。祖母微嵌合体指在孙辈中检测到极低水平的外祖母DNA和细胞，提示第三代细胞转移，但其免疫学和临床意义仍不确定。新兴证据表明它可能具有免疫调节的代际效应，其与PE的关联是活跃的研究领域。人工微嵌合体通过外部来源如器官移植、输血或干细胞疗法发生，其中供体细胞在受体中持续存在，这比妊娠衍生的微嵌合体少见。人类微嵌合体研究在检测方法（qPCR、FISH、流式细胞术）和样本量上差异很大，限制了文献中患病率估计的直接可比性。
5.2 正常妊娠
微嵌合体，特别是FMC，通过维持包括调节性T细胞在内的免疫调节网络，有助于诱导母体对半同种异体胎儿的免疫耐受，减少母体免疫攻击胎儿的风险。类似地，MMC通过促进对母体抗原的耐受性，构建胎儿免疫系统，并在神经发育和神经发育障碍生物标志物搜索中发挥作用。近期关于祖母微嵌合体的工作提示可能的代际免疫效应，但这仍是一个新兴领域。母体组织中的FMC可表现为干细胞样细胞，并归巢到损伤部位，整合到母体器官中，支持妊娠或分娩相关损伤的组织修复。胎儿间充质干细胞样微嵌合细胞与滋养细胞相互作用，促进胎盘发育和适当植入。这些细胞在妊娠后的持续存在可能影响未来妊娠以及长期母体免疫功能和组织健康。这种持续存在主要是有益、中性还是潜在有害，取决于免疫学背景，这是理解微嵌合体在PE中作用的核心。
5.3 子痫前期中的失调
许多研究表明，与健康妊娠相比，PE女性中FMC水平更高，Gammill等人（2013）报告32%的PE患者可检测到升高的胎儿微嵌合体，而健康妊娠对照中则无。近期工作已确认这一点，并进一步确立升高的FMC在早发型PE中特别显著，并与疾病严重程度相关。高浓度FMC产生病理效应的可能途径有两种：第一，胎儿细胞死亡和胎盘损伤导致cffDNA释放进入母体循环，其中含有大量未甲基化CpG。cffDNA在循环中的存在激活TLR9，导致MyD88-NF-κB信号激活以及促炎细胞因子和sFlt-1上调。此cffDNA-TLR9轴在第6节详细讨论。第二，PE中微嵌合细胞的组成转向胎儿免疫亚群（如CD4+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞前体），而非健康妊娠中更常见的干细胞样和间充质细胞群体。这与PE中相比健康妊娠更大的母体免疫激活相关。失调的微嵌合体可能通过消耗蜕膜Treg群体（否则会抑制抗胎儿细胞毒性反应）而损害母体免疫耐受，进而促进与PE相关的Th17为主的促炎状态。升高的FMC是PE的主要驱动因素，还是继发于胎盘功能障碍，仍是一个未解的问题，也是未来研究的重点领域。
6 免疫学相互作用
6.1 启动轴：胎儿微嵌合体、cffDNA和TLR激活
在早期PE中，胎盘功能障碍和缺氧损害胎盘屏障完整性，导致胎儿细胞运输增加进入母体循环，同时升高cffDNA。cffDNA富含未甲基化CpG基序，但甲基化模式是胎儿DNA甲基化模式的特征，这种区别并非绝对，未甲基化程度影响TLR9识别的程度。CpG富集片段是有效的内源性激动剂，识别母胎界面滋养细胞、蜕膜巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞上表达的TLR9。TLR9结合导致MyD88-NF-κB信号激活和促炎细胞因子上调。cffDNA驱动的TLR9信号诱导滋养细胞中TNF-α、IL-6和IL-8的产生和分泌。此炎症级联过程包括下游介质如HIF-1α，也与sFlt-1上调相关，sFlt-1螯合VEGF-A并破坏血管生成。更高的总cffDNA水平与更早发病和更严重的子痫前期相关，提示cffDNA驱动的炎症在疾病进展中起重要作用。升高的胎儿细胞运输释放DAMPs，如HSP70和HMGB1，与过量cffDNA和胎儿细胞碎片一起，作为警报素激活滋养细胞、树突状细胞和巨噬细胞上的PRRs如TLR2和TLR4，从而放大PE中的无菌性炎症。
6.2 TLR驱动的免疫级联反应：巨噬细胞极化、Treg/Th17失衡和细胞因子风暴
胎盘基质中的霍夫鲍尔细胞（胎盘巨噬细胞）通过调节免疫反应在促进母体对胎儿的耐受中起关键作用。在正常妊娠中，巨噬细胞M2表型支持免疫耐受和滋养细胞功能。在子痫前期中，DAMPs在胎盘界面激活TLR4和内体TLRs与巨噬细胞极化从M2向M1转变相关，导致促炎介质（包括TNF-α和IL-6）、ROS和额外DAMPs的产生，增强局部炎症级联反应并促进细胞因子风暴。TLR激活，特别是通过TLR2和TLR4，也与母胎耐受必需的调节性T细胞（Treg）/T辅助17细胞（Th17）平衡的破坏相关。这被认为通过NF-κB介导的IL-6和IL-23产生发生，可能增加Th17分化，同时损害叉头框蛋白P3（FoxP3）依赖的Treg诱导。Treg/Th17比例的这种改变，在健康妊娠中有利于Treg，向Th17主导状态转变，被认为通过IL-17介导的内皮激活、中性粒细胞招募和持续的促炎细胞因子释放增强系统性炎症，促进PE发病机制中的免疫失调。重要的是，Th17反应在妊娠中并非一致病理性的，保护性Th17亚群也有描述，致病性与保护性亚群之间的功能平衡在PE中仍不完全清楚。cffDNA和病毒核酸对TLR7和TLR9的过度激活，在小鼠模型中已被证明抑制Treg分化，而TLR7和TLR9过度激活诱导的IL-6和转化生长因子-β（TGF-β）共同存在被认为将初始T细胞分化从Treg谱系转向Th17扩增。Th17细胞产生IL-17，与内皮炎症、血管高通透性和氧化应激相关，这些是PE母体系统性综合征的特征。这种从Treg向Th17的拟议转变可能减弱对B细胞激活的免疫抑制，潜在地为B-1a细胞驱动的自身抗体产生创造有利条件。应指出，Treg/Th17失衡并非PE中唯一涉及的T细胞异常，其他亚群如γδ T细胞和自然杀伤T细胞也有报道，但它们在本文讨论的TLR-微嵌合体回路中的关系仍基本未被探索。
6.3 B1细胞激活环路：AT1-AA产生和血管病理学
在微嵌合体升高和TLR失调的背景下，蜕膜和外周血中的B-1a细胞通过两个收敛信号激活。首先，在小鼠模型中，TLR3和TLR7刺激已被证明激活B-1a细胞，使其从调节性（高磷脂酰胆碱1（PC1）/IL-10）向致病性（低PC1/IL-10）表型转变，由Schumacher等人（2018）通过PC1表达定义的两个功能对立的B-1a亚群在小鼠中鉴定。其次，包括运输到母体蜕膜的胎儿免疫细胞上的父系人类白细胞抗原（HLA）分子的胎儿-母体微嵌合抗原提供抗原刺激，在缺乏Treg抑制的情况下，被认为驱动B-1a细胞自身抗体产生。定义人类B-1a细胞的特异性表面标志物仍不明确。与小鼠模型不同，其中CD5可靠区分B-1a和B-1b群体，人类B1细胞尚未建立共识标志物集。CD19+CD5+仍被临时用于一些初步研究，包括在子痫前期胎盘中的报告。这些细胞据报道能够产生AT1-AA。由此产生的AT1-AA被认为激动性地结合血管平滑肌细胞上的AT1受体，激活RAS，包括醛固酮分泌，并与血管收缩和NF-κB作为下游靶标的刺激相关，伴随促炎介质（包括IL-6和TNF-α）的转录。AT1-AA还与内皮素-1产生和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活相关，生成ROS，可能损害内皮并削弱一氧化氮介导的血管舒张，这与PE的高血压和内皮功能障碍相关。AT1-AA在PE中的检测率在不同研究中差异很大，从约70%到95%，可能反映检测方法、患者群体和采样时疾病严重程度的差异。这种变异性尚未完全解决，限制了AT1-AA作为独立标志物的当前解释。在子痫前期中，升高的AT1-AA与疾病严重程度相关，并已被提议作为EOPE的生物标志物，但独立诊断效用仍有限，需要在更大临床样本中进一步验证。
6.4 正反馈环路：ROS、DAMPs和持续TLR激活
关键的是，AT1-AA和ROS造成的血管损伤并非自我限制。ROS诱导的内皮和滋养细胞损伤产生进一步的DAMP释放（HMGB1、HSP70、氧化磷脂），被认为重新激活TLR，可能维持炎症信号。同时，该级联反应产生的系统性炎症可能进一步损害胎盘功能，增加胎儿细胞死亡和cffDNA释放，被认为重新激活TLR9，可能完成此正反馈环路。升高的ROS也与B-1a细胞激活和存活相关，可能维持AT1-AA产生。所描述的自我放大回路，其中微嵌合体驱动的TLR激活、巨噬细胞极化、Treg/Th17失衡和B-1a介导的AT1-AA产生被认为相互加强，代表一个假设模型而非已确立的机制，可能促进PE中渐进性免疫和血管恶化。此回路描述了一个循环，从cffDNA和DAMP驱动的TLR4/TLR7/TLR9激活开始，通过TRIF依赖性和MyD88依赖性巨噬细胞极化和Treg/Th17失衡，以及ROS驱动的内皮损伤，再生起始信号。此整合模型说明了胎儿-母体微嵌合体、警报素释放和TLR信号如何可能汇聚以维持PE特征性的慢性炎症和血管表型，但如下文所述，它仍是一个需要进一步验证的假设框架。
6.5 转化局限性
所提议回路的一个关键限制是大多数机制证据来自动物模型和体外系统，这引发了对人类PE中每条通路具体贡献的问题，包括其发生顺序未明确定义。TLR信号与B-1a细胞表型转换之间的联系主要在小鼠腹膜B-1a细胞中建立，这在人类蜕膜和外周B细胞区室中是否成立仍是一个未解问题，需要进一步研究。这种不确定性因已知的B1/B-1a细胞生物学种间差异而加剧。人类B1样细胞与其小鼠对应物在表面
