《Frontiers in Immunology》：Peripheral and central inflammation in progressive supranuclear palsy syndrome: an immunological and imaging neuroinflammation study
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摘要引言：神经炎症在进行性核上性麻痹综合征（PSP-S）的病理生物学中发挥重要作用。然而，外周炎症是否与PSP-S中的神经炎症相关尚不充分明确。本研究旨在通过整合血液和脑脊液（CSF）炎症谱以及正电子发射断层扫描（PET）-磁共振成像（MRI）（PET-MRI
摘要引言：神经炎症在进行性核上性麻痹综合征（PSP-S）的病理生物学中发挥重要作用。然而，外周炎症是否与PSP-S中的神经炎症相关尚不充分明确。本研究旨在通过整合血液和脑脊液（CSF）炎症谱以及正电子发射断层扫描（PET）-磁共振成像（MRI）（PET-MRI），探讨PSP-S中外周与脑部炎症之间的关联。方法：研究人员招募了56名PSP-S患者和相同数量的健康对照。测量所有研究参与者血浆中Th17通路细胞因子（IL-6、IL-1β、IL-4、IL-10、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25、IL-31、IL-33、IFN-γ、sCD40L和TNF-α）的水平。仅在PSP-S患者中测量这些细胞因子的CSF水平。在所有研究参与者中量化NF-κB（Nfkb1和Nfkb2）、炎症小体（Nlrp3、Casp1和Il18）、Th17（Il1b、Il6、Il17、Tnfa、Il22、Il23、Rorc和Stat3）和抗炎（Tgfb和Il10）基因的表达。对部分PSP-S患者（n=12）和11名疾病对照（帕金森病=7，多系统萎缩=4）进行了PET-MRI。结果：PSP-S患者中炎症小体（Casp1和Il18）、NF-κB（Nfkb1）和炎症基因（Il1b和Il6）表达上调。PSP-S患者血浆IL-1β、IL-6、IL-17A和IL-17F水平显著升高。IL-1β水平在血浆和CSF之间显著相关。PET-MRI显示PSP-S患者多个脑区存在神经炎症。结论：PSP-S中同时存在系统性炎症和神经炎症。血浆IL-1β水平升高与神经炎症的正相关提供了初步证据，表明特定外周炎症分子对PSP-S神经炎症基础的影响。本研究改变的免疫成分进一步强化了免疫-炎症通路在PSP-S病理生物学中的致病相关性。
**论文解读：外周与中枢炎症在PSP-S中的关联——一项结合免疫学与影像学的研究**
**研究背景与问题**
进行性核上性麻痹综合征（PSP-S）是一种快速进展的神经退行性疾病，病理特征为高度磷酸化tau蛋白在基底节、脑干、小脑及皮层等区域积累，导致神经元丢失。尽管遗传、表观遗传及神经病理学认知不断深入，PSP-S的精确机制仍不明确。近年研究提示神经炎症在tau病理积累和疾病进展中起关键作用，小胶质细胞激活、促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）在脑脊液（CSF）中升高，以及外周免疫细胞和分子改变（如中性粒细胞-淋巴细胞比值升高）均被报道。然而，外周炎症是否直接驱动中枢神经炎症，以及具体免疫通路（如NF-κB、炎症小体、Th17）在PSP-S中的协同作用，尚缺乏系统性研究。为此，研究人员开展了一项整合外周免疫谱、CSF炎症指标及正电子发射断层扫描（PET）-磁共振成像（MRI）的横断面病例对照研究，旨在阐明NF-κB、炎症小体和Th17通路在外周-中枢炎症连接中的机制。
**研究设计与方法**
本研究从印度国家精神卫生与神经科学研究所（NIMHANS）运动障碍门诊招募56例PSP-S患者（依据MDS-2017标准）及56例年龄、性别匹配的健康对照，并收集12例PSP-S患者及11例疾病对照（帕金森病7例、多系统萎缩-P型4例）进行PET-MRI。主要技术方法包括：
1. **血浆与CSF细胞因子检测**：使用Bio-Plex Pro? Human Th17 Cytokine Panel 15-Plex平台测量15种Th17通路相关细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-17A等）水平。
2. **基因表达定量**：从外周血单个核细胞（PBMCs）中提取RNA，通过实时定量PCR（qPCR）和微滴式数字PCR（ddPCR）量化NF-κB（Nfkb1、Nfkb2）、炎症小体（Nlrp3、Casp1、Il18）、Th17（Il1b、Il6、Il17、Tnfa、Il22、Il23、Rorc、Stat3）及抗炎（Tgfb、Il10）基因的表达。
3. **PET-MRI成像**：使用[
11C]-PBR28配体评估小胶质细胞激活，通过TSPO基因rs6971单核苷酸多态性分型确定结合亲和力，计算20个脑区的标准化摄取值比（SUV-R），并同步获取MRI体积数据。
**研究结果**
**3.1 临床与人口统计学数据**
PSP-S患者平均年龄60.61±7.24岁，男性略多（34:22），平均发病年龄58.05±6.99岁，平均病程29.48±15.62个月。PSP-Richardson综合征（PSP-RS）与PSP-非RS亚组在病程上存在显著差异（p=0.046），但认知评分（MoCA）和运动功能评分（PSPRS、UPDRS-III）无组间差异。
**3.2 NF-κB、炎症小体通路激活与外周炎症**
PSP-S患者中，炎症小体基因Casp1（p=0.035）和Il18（p=0.001）、NF-κB基因Nfkb1（p=0.047）以及炎症基因Il1b（p=0.006）和Il6（p=0.031）表达显著上调，其中Il1b和Il18在FDR校正后仍显著。基因间相关性分析显示，Il6与Tnfa、Nlrp3与Casp1在患者和对照中均正相关，而Il1b与Tnfa的强相关仅见于患者。
**3.3 炎症性Th17通路激活**
PSP-S患者血浆中IL-1β（p=0.038）、IL-6（p=0.010）、IL-17A（p=0.024）和IL-17F（p=0.004）水平显著升高，而IL-25（p=0.039）和IL-33（p=0.015）降低（FDR校正后均不显著）。细胞因子间相关性分析显示，患者中IL-1β与IL-22、IL-6与IL-21呈正相关，而IL-23与IL-17A、IL-17F、TNF-α在两组中均正相关。
**3.4 CSF中Th17通路激活及血浆与CSF相关性**
PSP-S患者CSF中IL-1β（p=0.001）、IL-6（p<0.001）、IL-17A（p<0.001）、IL-22（p<0.001）和IL-23（p<0.001）水平显著高于健康对照（FDR校正后均显著）。血浆与CSF细胞因子相关性分析显示，仅IL-1β呈显著正相关（rho=0.602，p=0.004，FDR校正后为趋势水平）。
**3.5 免疫分子与临床严重程度相关性**
基因表达层面，Il6表达与UPDRS-III评分正相关（未校正）。血浆IL-1β水平与PSPRS总分及其多个分量表（C1、C3、C4、C5、C6）以及UPDRS-III评分正相关，其中与PSPRS总分、C4（眼动）和C6（步态）的相关性在FDR校正后仍显著。CSF中IL-1β同样与PSPRS总分、C4、C6及UPDRS-III评分正相关，但仅CSF IL-6与C6的相关性在FDR校正后仍显著。
**3.6 PET发现提示神经炎症**
与疾病对照组相比，PSP-S患者白质（WM，p=0.018）和小脑白质（p=0.014）的SUV-R显著升高（FDR校正后不显著）。血浆IL-25水平与中央前回、中央后回、伏隔核及灰质区域的SUV-R负相关；血浆IL-33与苍白球SUV-R负相关。CSF IL-1β与伏隔核SUV-R正相关，CSF IL-6与全脑、WM及小脑白质SUV-R正相关（均未通过FDR校正）。此外，海马、杏仁核、海马旁回及脑岛区域的炎症程度与更早的发病年龄负相关，其中海马与发病年龄的相关性在FDR校正后仍显著。
**3.7 脑形态学变化**
PSP-S患者相比疾病对照组，在背侧纹状体、海马、杏仁核、海马旁回、楔叶、尾状核、丘脑、黑质、脑岛、WM、脑干及全脑体积显著减小（FDR校正后除杏仁核外均显著）。血浆IL-6水平与豆状核、伏隔核、壳核和苍白球体积负相关；血浆IL-1β与灰质体积正相关，IL-33与尾状核体积正相关。WM体积与MoCA评分正相关，灰质体积与PSPRS分量表C3（延髓）负相关，脑干体积与C4（眼动）负相关（均未通过FDR校正）。
**总结与讨论**
本研究通过整合外周免疫谱、CSF炎症指标及PET-MRI，首次系统揭示了PSP-S中NF-κB、炎症小体和Th17通路的协同激活。外周血中Nfkb1、Casp1、Il18、Il1b、Il6基因上调，血浆IL-1β、IL-6、IL-17A、IL-17F升高，CSF中多种促炎细胞因子显著增加，且血浆IL-1β与CSF IL-1β正相关，提示IL-1β可能作为连接外周炎症与中枢神经炎症的关键介质。PET-MRI进一步证实小胶质细胞激活，且CSF IL-1β和IL-6与小胶质细胞激活相关，而血浆IL-25的负相关提示抗炎防御受损。脑体积萎缩与炎症因子（如IL-6）显著相关，并影响认知功能。研究结论翻译如下：PSP-S中同时存在系统性炎症和神经炎症。血浆IL-1β水平升高与神经炎症的正相关提供了初步证据，表明特定外周炎症分子对PSP-S神经炎症基础的影响。本研究改变的免疫成分进一步强化了免疫-炎症通路在PSP-S病理生物学中的致病相关性。该研究发表在《Frontiers in Immunology》。
