《Frontiers in Artificial Intelligence》：From mechanistic models to artificial intelligence: exploring the potential of digital twins in geriatric oncology
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本综述探讨机器学习与人工智能(AI)如何与机制模型整合，以构建更准确、动态、可预测且个性化的生物系统表征，即通常所称的数字孪生(DT)。机制模型（如基于通路的布尔网络或微分方程框架）可提供对生物过程的可解释洞察；然而，将此类模型校准以表征大型异质性队列中的个体
本综述探讨机器学习与人工智能(AI)如何与机制模型整合，以构建更准确、动态、可预测且个性化的生物系统表征，即通常所称的数字孪生(DT)。机制模型（如基于通路的布尔网络或微分方程框架）可提供对生物过程的可解释洞察；然而，将此类模型校准以表征大型异质性队列中的个体变异仍是一项重大挑战，因其受物理约束的结构往往缺乏捕捉患者数据中复杂非机制细微差异的灵活性。聚焦于老年癌症患者——这一临床研究中代表性不足脆弱人群，研究人员讨论了混合数字孪生(DT)如何弥合可解释机制框架与灵活可预测的AI方法之间的鸿沟，从而实现持续监测、风险分层与适应性治疗规划。为阐释这些原理，研究人员呈现了一项概念验证案例研究，涉及合成乳腺癌数据集，其中综合老年评估(CGA)、临床检测与生活质量(QoL)指标经由马尔可夫决策过程(MDP)为老年患者给药决策提供信息。通过结合当前文献综述与利用纵向数据优化的序贯决策框架应用，本研究为有兴趣利用数字孪生(DT)改善老年肿瘤学个性化与治疗结局的研究者与临床医生提供了基础性理解。
研究背景方面，过去十年医疗数字孪生(DT)技术备受关注，其作为患者虚拟表征可探索不同治疗潜在结局。建模依赖两类路径：机制模型基于科学原理与数学方程，具透明性与可解释性，但难以捕捉跨尺度交互及异质性个体差异；人工智能(AI)与机器学习(ML)擅长从大数据中挖掘非线性模式，却常陷于“黑箱”。老年癌症患者具细胞衰老、随机突变累积、表观遗传改变及慢性低度炎症等衰老生物学效应，脆弱(frailty)状态较 chronological age 更具预后价值，但脆弱指标在计算建模中利用不足。现有数字孪生研究鲜少兼顾老年群体独特需求，故亟需融合机制可解释性与AI灵活性的混合框架以支持持续监测、风险分层与适应性治疗。
研究人员开展的研究主体分为文献综述、材料方法、结果讨论三块。文献综述依次梳理机制建模（常/偏微分方程、约束基、网络/规则基、随机模拟、ABM、系统动力学及其数据库工具链如KEGG、Reactome、CellDesigner、COPASI、MaBoSS等）、AI/ML技术（监督学习预测毒性/死亡、无监督学习发现症状聚类、强化学习(RL)与随机决策支持中的马尔可夫决策过程(MDP)/状态转移模型(STM)/离散事件仿真(DES)），以及两者在特征级、决策级、模型级的三层协同（含物理信息神经网络(PINN)、生物信息神经网络(BINN)、QSP/PBPK-PD等混合架构）。材料与方法部分以IMPORTANT临床试验（老年HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂+内分泌治疗(ET)按fit/frail分层、frail者1:1随机全量或减量）为蓝本，构建N=500、T=40次季度访视的蒙特卡洛合成队列，生成临床检测、脆弱状态、剂量、生活质量(QoL)等时变变量；以此拟合八状态两动作的MDP，用值迭代(value iteration)求解最大化累积质量调整生命年(QALY，折扣率约年化3%)的最优策略。结果与讨论显示：最优策略下fit患者维持现剂量至出现脆弱信号，frail患者于全量与减量间交替以避免持续全量毒性，模拟QALY轨迹优于固定全量或固定减量；研究人员指出该概念验证尚需IMPORTANT真实世界数据替代合成先验，并展望将机制源生物状态变量（通路激活分、QSP肿瘤响应）嵌入MDP状态空间，以及引入多组学、影像、穿戴设备实现真正个体化动态DT。论文发表于《Frontiers in Artificial Intelligence》。
关键技术方法概括：研究人员采用三项核心方法——其一，基于IMPORTANT试验设计的蒙特卡洛合成队列生成（N=500，71–95岁均匀采样，frail占70%，按前次临床检测/剂量/累积暴露更新时变变量）；其二，马尔可夫决策过程(MDP)建模，状态由脆弱性×临床检测×剂量水平构成8态，动作集为全量/减量两选，转移概率由合成轨迹经验估计并平滑，奖励为每3月周期QALY；其三，值迭代动态规划求解Bellman最优方程得到序贯给药策略。全程未涉实体试剂与湿实验操作。
研究结果各小节结论如下：
2 文献综述 表明机制模型家族（ODE/PDE、FBA、Boolean、Gillespie SSA、ABM、系统动力学）可提供细胞内分子层可解释表征但难校准个体变异；AI/ML三范式分别覆盖预测建模（logistic forest、GBM）、模式发现（K-means、PCA/t-SNE）、自适应决策（RL+MDP/STM/DES）；二者在特征级、决策级、模型级（PINN/BINN/QSP）可互补。
3 材料与方法 通过合成乳腺癌老年队列与MDP框架证明：以CGA脆弱评分+临床检测驱动剂量升降，QALY可作毒性-获益代理奖励；15,798条访视记录估得转移矩阵，折扣因子γ≈0.992/季，最终每周期QALY奖励介于0.046–0.122。
4 结果 显示最优MDP策略下frail组QALY早期分离且持续高于固定全量，fit组基线高但累积毒性致缓降，自适应减量缓释此降势；跨组合同期最优策略QALY轨迹最高，印证状态感知给药优势。
5 讨论与结论翻译：衰老显著冲击癌症治疗策略；AI/ML可增强机制模型跨尺度捕捉力，二者融合构建多尺度动态DT追踪史今预未。功能型老年肿瘤DT需跨器官系统、数据层、生理层双向反馈。MDP案例证示概率决策层可借CGA+临床轨迹优化序贯给药，未来将机制源生物变量（通路分、QSP暴露/免疫激活）扩入状态空间，并以IMPORTANT真实纵向数据替代合成先验校验。临床可用DT取决于数据纵向粒度与多组学完整性；当前MDP非分子响应预测器而属决策支持骨架。向完整临床DT过渡须依TRIAD框架具备自适应部署、透明治理与伦理约束。将衰老标志（基因组不稳、端粒损耗、表观遗传改变）与肿瘤特征同构于DT，方能在疗效与健康寿命间权衡，改善老年群体QoL。
