综述：探索骨关节炎背景下IL-1β与IL-18之间的复杂关系

《Frontiers in Immunology》：Exploring the intricate relationship between IL-1β and IL-18 in the context of osteoarthritis

　　

白介素-1β（IL-1_β）和白介素-18（IL-18）是IL-1细胞因子家族的关键成员，参与骨关节炎（OA）的起始和进展。尽管这两种细胞因子具有结构相似性并利用MyD88依赖性信号通路，但越来越多的证据表明它们发挥互补而非冗余的作用。IL-1_β充当分解代谢过程的早期催化剂，导致软骨破坏和细胞衰老，而IL-18则作为炎症小体依赖性增强剂激活免疫反应。本综述总结了IL-1_β和IL-18在OA进展中多个生物学水平上的作用，并讨论了它们的分泌和激活机制。此外，研究人员探讨了当前和新兴的病理学策略，这些策略针对IL-1_β和IL-18对膝关节OA进展中驻留细胞的影响。尽管大量证据表明细胞因子参与OA进展，但IL-1_β靶向疗法在临床上的成功有限，凸显了探索其他靶点的必要性。通过整合多种病理机制，本综述提出了一个概念框架，其中OA进展包括三个相互关联的阶段：细胞因子驱动的起始、放大和慢性化，所有这些都与衰老相关。总之，本综述评估了当前的药理学策略，并强调了未来研究方向，重点关注IL-1_β/IL-18信号通路的关键要素，强调了生物标志物驱动和联合疗法对于改善OA管理的重要性。

1 引言：骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病，影响全球近5亿人，膝关节最常受累。风险因素包括衰老、肥胖、机械损伤、遗传和慢性低度炎症。IL-1家族包含11种细胞因子，其中白介素-1β（IL-1_β）和白介素-18（IL-18）是上游激活剂，通过MyD88依赖性信号通路发挥强促分解代谢作用。IL-1_β诱导IL-6和基质金属蛋白酶（MMPs），IL-18促进干扰素-γ（IFN-γ）产生。两者均通过NLRP3炎症小体激活，导致软骨降解和骨异常，并形成双向调节的自我延续炎症环。

2 IL-1_β和IL-18的分泌途径：两种细胞因子缺乏信号肽，以无活性前体（pro-IL-1_β和pro-IL-18）储存于胞质，通过非经典分泌途径释放。主要机制涉及NLRP3炎症小体激活，caspase-1切割前体使其成熟，并切割gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，释放细胞因子。IL-1_β和IL-18共享此分泌途径，且羟磷灰石晶体等DAMPs可触发该过程。OA中，持续炎症小体激活导致关节中IL-1_β和IL-18水平升高，促进软骨破坏。

3 IL-1_β和IL-18的炎症小体生物学：IL-1_β在稳态下低表达，需转录诱导；IL-18预先存在，需炎症小体激活快速释放。NLRP3炎症小体激活需两步：启动（TLR/NF-κB信号诱导NLRP3、pro-IL-1_β和pro-IL-18表达）和激活（组装炎症小体，激活caspase-1）。IL-1_β和IL-18通过共同信号通路（NF-κB、MAPKs、PI3K/Akt、HIF-2_α）相互调节，形成正反馈环，导致IL-6、TNF-_α等炎症介质增加，维持慢性低度炎症。

4 信号通路：
4.1 HIF信号通路：缺氧诱导因子（HIFs）在低氧或炎症刺激下激活。HIF-1_α保护软骨，HIF-2_α促进分解代谢。IL-1_β通过NF-κB上调HIF-2_α，IL-18通过ROS诱导HIF调节。HIF-2_α激活Runx2、MMPs和ADAMTS，导致软骨降解。
4.2 NF-κB信号通路：IL-1_β和IL-18激活NF-κB，诱导MMPs、ADAMTS、PGE2、NO和COX-2，促进软骨基质降解和细胞凋亡。NF-κB还上调HIF-2_α和RUNX2，并抑制自噬，稳定衰老相关分泌表型（SASP）。
4.3 Wnt信号通路：Wnt/β-catenin通路在OA中上调，导致软骨细胞肥大、基质合成减少和骨赘形成。IL-1_β和IL-18通过促进Wnt信号破坏软骨稳态，减少自噬，增加细胞衰老。
4.4 PI3K/Akt/mTOR信号通路：IL-1_β激活PI3K/Akt，进而激活mTORC1，抑制自噬，促进软骨细胞衰老和SASP。IL-18通过高ROS间接激活mTOR。mTOR抑制可恢复自噬，减轻IL-1_β诱导的衰老。

5 IL-1_β和IL-18在OA中的病理学意义：
5.1 衰老：IL-1_β和IL-18促进氧化应激，激活p53/p21和p16^INK4A通路，导致软骨细胞不可逆生长停滞和SASP，限制修复能力。
5.2 自噬：早期OA中自噬保护软骨细胞，但IL-1_β降低自噬流（减少LC3-II形成，增加p62积累），IL-18加剧炎症导致自噬失调，晚期自噬与凋亡重叠导致细胞死亡。
5.3 缺氧：IL-1_β通过NF-κB和PI3K/Akt激活HIF-2_α，促进软骨细胞肥大和降解酶释放。IL-18通过Rac1和PI3K-AKT-NF-κB通路激活HIF信号，低氧和ROS促进NLRP3炎症小体组装，形成正反馈。
5.4 细胞死亡：IL-1_β和IL-18促进凋亡（通过死亡受体和线粒体途径）、焦亡（NLRP3/caspase-1/GSDMD）、坏死性凋亡（RIPK1/RIPK3/MLKL）和铁死亡，导致软骨细胞损失和软骨退化。

6 IL-1_β和IL-18对OA驻留细胞的影响：
6.1 软骨细胞：IL-1_β通过NF-κB和MAPK上调MMP-13和ADAMTS，促进软骨基质降解和细胞凋亡，诱导肥大分化。IL-18激活NF-κB，上调MMPs和COX-2，促进ROS产生和凋亡。
6.2 巨噬细胞：IL-1_β促进M1极化，维持NF-κB激活，产生NO和ROS。IL-18结合IL-18R激活NF-κB，促进COX-2和PGE2。CX3CR1⁺衬里巨噬细胞保护屏障，OA中该屏障破坏，炎症巨噬细胞浸润，增加IL-1_β/IL-18释放。
6.3 滑膜细胞（成纤维样滑膜细胞，FLS）：IL-1_β激活NF-κB和MAPK，诱导IL-6、IL-8、TNF-_α和MMPs。IL-18通过IL-18R激活NF-κB和MAPK，增强促炎介质和趋化因子，与IL-1_β协同促进软骨降解。
6.4 成骨细胞：IL-1_β抑制Runx2和osterix，减少骨基质蛋白，上调RANKL/OPG比例促进破骨细胞分化。IL-18激活NF-κB和MAPK，增加MMPs和氧化应激，导致异常骨重塑和软骨下骨硬化。
6.5 破骨细胞：IL-1_β上调RANKL，增强破骨细胞分化，增加cathepsin K和MMPs。IL-18通过T细胞活化间接促进破骨细胞生成，导致骨侵蚀和微骨折。
6.6 脂肪细胞/髌下脂肪垫（IPFP）及脂肪因子：IL-1_β刺激IPFP产生瘦素和抵抗素，IL-18放大炎症，促进免疫细胞浸润。脂肪因子与IL-1_β、IL-18协同诱导MMPs，加速软骨破坏。
6.7 T细胞：IL-1_β促进Th17分化，产生IL-17；IL-18驱动Th1极化，增加IFN-γ。两者损害Treg功能，增强RANKL表达，促进破骨细胞形成和滑膜炎症。
6.8 自然杀伤细胞（NK细胞）：IL-18激活NK细胞，增强细胞毒性和IFN-γ产生；IL-1β间接促进NK细胞募集。NK细胞通过IFN-γ连接先天和适应性免疫，放大IL-1β/IL-18炎症轴。

7 靶向IL-1β/IL-18轴以保护关节完整性的药理学策略：包括IL-1受体拮抗剂（anakinra）、抗IL-1β单克隆抗体（canakinumab）、IL-1陷阱（rilonacept）、IL-18结合蛋白（IL-18BP）、NLRP3抑制剂（MCC950、OLT1177、β-羟基丁酸）、caspase-1抑制剂（VX-765）、天然化合物（姜黄素、白藜芦醇、槲皮素）、RNA疗法（siRNA、miR-140、miR-146a、miR-223）以及纳米颗粒/水凝胶递送系统。这些策略旨在阻断炎症通路，但临床转化面临挑战，需结合患者分层和联合治疗。

8 未来展望：需开发敏感生物标志物进行患者分层；研究表观遗传调控机制；利用纳米技术提高药物递送效率；整合系统生物学和人工智能分析复杂网络；探索多草药疗法。基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）可能实现长期疾病修饰。

9 局限性：OA是机械驱动的低度炎症，仅IL-1β和IL-18不足以触发疾病；其他细胞因子（TNF-α、IL-6等）具有代偿作用。IL-1β靶向治疗临床试验效果有限（如anakinra、canakinumab），表明IL-1β可能是次级放大器而非主要驱动因素。IL-18在OA中的研究尚不充分，且OA异质性导致患者对治疗反应不一。

10 结论：OA是多因素异质性疾病，IL-1β和IL-18通过MyD88依赖性信号激活NF-κB、HIF、Wnt和PI3K/Akt/mTOR通路，促进软骨降解酶表达。它们影响多种关节细胞，推动OA进展。未来需改进患者分层、验证生物标志物，并采用多靶点治疗策略。