工程化三维打印聚乙二醇二丙烯酸酯/聚乙烯吡咯烷酮微针用于可控阿魏酸递送：几何形状与配方对性能的影响

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Engineering Three-dimensional-Printed Poly(ethylene glycol) diacrylate/Polyvinylpyrrolidone Microneedles for Controlled Ferulic Acid Delivery: Impact of Geometry and Formulation on Performance

　　

数字光处理（DLP）三维（3D）打印能够制造具有可控几何形状和可重复结构的微针（MNs）。在本研究中，研究人员通过优化打印参数、选择几何形状和配方工程，开发了用于阿魏酸（FA）递送的聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）/聚乙烯吡咯烷酮（PVP）微针。首先采用质量源于设计（QbD）指导的D-最优实验设计评估曝光时间和底层数对尺寸精度的影响，确定10秒曝光和2个底层为合适的打印条件。随后通过形态学、力学和插入研究评估针尖几何形状和基底设计，最终选择具有平衡力学阻力和插入性能的金字塔形微针设计。将PVP掺入PEGDA改善了树脂的可打印性并调节了打印微针的力学性能，其中2:10的PVP:PEGDA比例在结构完整性和柔韧性之间提供了最佳平衡。FA成功掺入选定的PEGDA/PVP配方中，并与所用DLP打印条件保持兼容。与PEGDA/FA微针相比，PEGDA/PVP/FA微针表现出增强的基质侵蚀、增加的内孔隙率和改善的FA释放。扫描电子显微镜（SEM）和微计算机断层扫描（micro-CT）分析支持了结构-释放关系，表明PVP介导的基质侵蚀和孔隙形成有助于FA从打印微针中扩散。总体而言，这项工作表明几何形状和配方变量对PEGDA/PVP微针的力学性能、基质侵蚀和释放行为具有关键影响，支持其作为生物活性化合物局部皮肤递送平台的进一步开发。

**论文解读：工程化三维打印PEGDA/PVP微针用于可控阿魏酸递送——几何形状与配方对性能的影响**

**研究背景与问题**

微针（MNs）作为一种微创经皮递药系统，可穿透角质层形成微通道，促进药物渗透至表皮，避免口服药物的酶降解和首过效应，以及注射给药的疼痛和感染风险。然而，微针的性能受几何形状、力学强度和材料组成的多重参数影响。聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）是常用的光聚合微针材料，但纯PEGDA网络脆性大、溶胀有限，限制了药物负载和释放。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作为生物相容性修饰剂可增强弹性、亲水性和溶出速率，但两者结合时如何系统优化打印参数、几何形状和配方比例尚不明确。阿魏酸（FA）是一种天然抗氧化剂，具有抗炎、抗菌等活性，但水溶性差、易降解，需通过微针实现局部递送。因此，本研究旨在整合数字光处理（DLP）三维打印参数校准、几何形状优化和配方工程，开发PEGDA/PVP微针用于FA的可控递送。

**研究内容与结论**

研究人员通过质量源于设计（QbD）指导的D-最优实验设计（DoE）识别关键打印参数（曝光时间和底层数），并通过几何筛选和流变学、力学、插入、基质侵蚀及体外释放表征，确定了最优微针配置。结果显示，10秒曝光时间和2个底层可提供最佳尺寸精度；金字塔形几何形状、1.0毫米针尖高度和0.7毫米基底厚度在力学稳定性和插入效率间取得平衡；2:10的PVP:PEGDA（质量比）配方实现了可打印性、形态和力学性能的最佳折中。FA成功加载后，PEGDA/PVP/FA微针相比PEGDA/FA微针展现出更高的基质侵蚀、孔隙率和FA累积释放，且释放行为符合扩散主导机制。该研究的重要意义在于证明了几何形状和配方变量对PEGDA/PVP微针的力学性能、插入能力、基质侵蚀和释放行为具有关键影响，为局部皮肤递送平台提供了系统性设计策略。论文发表在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》。

**主要关键技术方法**

1. **QbD与D-最优DoE**：通过失效模式、效应与关键性分析（FMECA）识别关键工艺参数（曝光时间、底层数），并采用D-最优二次实验设计对打印圆柱体进行尺寸精度校准。
2. **DLP三维打印**：使用Phrozen Sonic Mini 8K S打印机（405 nm紫外光源）打印微针阵列，后经乙醇清洗和UV后固化。
3. **流变学表征**：使用Malvern Kinexus Lab+流变仪（20 mm平行板）测量树脂在UV暴露前后的储能模量（G′）、损耗模量（G″）和黏度（η）。
4. **力学测试**：使用质构仪（Stable Micro Systems TA.XTplusC）进行轴向压缩（32 N，30 s）和断裂点测试（半球形探头，30.0 mm/s），计算轴向变形率（%）和断裂位移。
5. **插入能力评估**：使用Parafilm M?八层堆叠模型（每层约130 μm）模拟表皮，计算刺穿层数；并采用离体人皮肤（Biopredic, France；厚度400–700 μm）进行罗丹明B染色微针插入，通过共聚焦激光扫描显微镜（Leica TCS SP8）观察微通道形态和深度。
6. **基质侵蚀与形态分析**：扫描电子显微镜（SEM, Phenom ProX, 15 kV）观察表面侵蚀；微计算机断层扫描（micro-CT, NeoScan）进行三维重建并量化孔隙率。
7. **体外释放**：使用自动Franz扩散池系统（Phoenix RSD），受体介质为水:乙醇（70:30, v/v），37±1°C，通过高效液相色谱（HPLC, Thermo Fisher Ultimate 3000, C18柱, 320 nm）定量FA含量，释放数据拟合至零级、一级、Higuchi、Hixson–Crowell和Korsmeyer–Peppas模型。

**研究结果**

**3.1 QbD方法**：通过构建质量目标产品概况（QTPP）和因果关系图（Ishikawa图），识别结构完整性和尺寸精度为关键质量属性（CQAs），并选择曝光时间和底层数为关键工艺参数（CPPs）。

**3.2 识别CQAs**：基于QTPP，将结构完整性、尺寸精度、405 nm高效光聚合、可控释放行为和生物安全性列为优先CQAs，其中前三者为实验重点。

**3.3 风险分析**：FMECA分析（表2）显示曝光时间和底层数具有最高风险优先级数（RPN=60），需通过DoE优化；其他参数（如BAPO浓度、树脂黏度等）固定或控制。

**3.4 打印参数初步校准**：初步筛选表明曝光时间（5–80 s）和底层数（2–4）显著影响聚合度和尺寸精度，短曝光导致结构脆弱，长曝光引起过固化变形。

**3.5 实验设计**：D-最优DoE模型（14个实验，含4个中心点）显示，圆柱高度随曝光时间和底层数增加而增加；下直径随曝光时间增加；上直径受曝光时间影响大但受底层数影响小。设计空间（图2d）识别出10 s曝光和2个底层为最优操作点，可同时满足三个尺寸响应接近目标规格。

**3.6 树脂优化**：流变学分析（图3a）显示，PVP比例增加导致预聚合黏度升高和UV暴露后G′快速上升。形态学（图3b）表明，1:10 PVP:PEGDA配方产生不规则针尖，2:10配方产生均匀尖锐针尖，3:10配方出现树脂积聚。力学测试（图3c）显示，1:10配方硬度最低、轴向变形最大，3:10配方硬度最高但高度损失大，2:10配方在硬度和变形间取得平衡，被选为最优配方。

**3.7 微针几何优化**：力学测试（图4a–f）显示，金字塔形微针轴向变形最小、硬度最高；0.7 mm基底厚度使变形最小；1.0 mm针尖高度变形最小且断裂位移低。插入测试（图4g）表明，金字塔形（1.0 mm高度、0.7 mm基底）可刺穿约260 μm（两层Parafilm），优于星形和2.0 mm针尖。因此，金字塔形、1.0 mm针尖高度、0.7 mm基底厚度被选为最优几何。

**3.8 FA加载入PEGDA/PVP微针**：FA在405 nm UV暴露下降解产物仅占1.5–1.7%，化学兼容性良好。

**3.8.1 力学与插入性能**：轴向变形（图5a）显示，PEGDA/PVP/FA微针变形最小（1.3%），而PEGDA/FA变形最大（11.5%）；硬度（图5b）显示，PVP含配方硬度较低，PEGDA/PVP/FA居中。Parafilm插入（图5c）显示，PEGDA/PVP/FA在第二、三层刺穿率最高。离体人皮肤共聚焦成像（图5d）证实所有配方均形成清晰微通道，PVP不影响插入能力。

**3.8.2 基质侵蚀、结构变化与释放曲线**：SEM（图6a）显示，PEGDA/PVP/FA微针在12 h后出现明显材料损失和针尖钝化，而PEGDA/PVP微针仅轻微粗糙。定量分析（图6b,c）表明，PEGDA/PVP/FA微针高度和基底宽度分别降至71.9%和94.9%，而其他配方保留>96%。micro-CT（图6d,e）显示，PEGDA/PVP/FA微针内部出现腔体和通道，孔隙率从0.3%升至35.8%（24 h），而PEGDA/PVP仅升至11.5%。体外释放（图6f）显示，PEGDA/PVP/FA微针的FA累积释放量显著高于PEGDA/FA微针。动力学拟合（表3）表明，PEGDA/PVP/FA微针释放数据最符合Higuchi模型（R²=0.971），Korsmeyer–Peppas模型释放指数n=0.399，提示扩散主导，但模型间R²接近，需谨慎解释。

**结论总结**

本研究通过整合打印参数校准、几何形状选择和配方工程，成功开发了DLP打印的PEGDA/PVP微针用于FA递送。QbD指导的DoE确定了10 s曝光和2个底层为合适打印条件。金字塔形微针（1.0 mm针尖高度、0.7 mm基底厚度）提供了力学稳定性和插入效率的最佳平衡。2:10 PVP:PEGDA配方在可打印性、形态和力学性能间取得最佳折中。FA成功加载并保持化学兼容性。与PEGDA/FA微针相比，PEGDA/PVP/FA微针表现出更高的内孔隙率、更显著的基质侵蚀和更高的FA累积释放。动力学建模提示FA释放符合扩散主导行为，但机制解释需谨慎。总体而言，几何形状和配方对PEGDA/PVP微针的力学性能、插入能力、基质侵蚀和释放行为具有关键影响，该系统可作为FA及其他生物活性化合物局部皮肤递送的有前景平台。未来研究应评估生物安全性、定量穿透深度、长期稳定性以及BAPO浓度和后固化条件等额外变量，以支持工艺验证和转化开发。