综述：镁合金支架作为下一代抗癌平台的进展

《Journal of Magnesium and Alloys》：Advances in magnesium alloy scaffolds as next-generation anticancer platforms

　　

可降解镁合金近期已成为一类具有日益增长潜力的多功能生物材料，在肿瘤学应用中展现出独特前景。除其在骨科与心血管领域的既定作用外，镁合金可通过腐蚀衍生产物（包括镁离子、氢气、氢氧根离子及氢氧化镁）调节肿瘤微环境（TME）。这些降解产物通过破坏线粒体生物能量学、诱导氧化应激、调节细胞外pH及增强免疫监视，发挥多效抗肿瘤效应。除上述固有机制外，镁合金已被探索作为局部肿瘤干预的治疗平台，包括磁热疗与表面介导递送策略。尽管取得上述进展，在实现精确降解控制、确保生物安全性及推动临床转化方面仍存在挑战。本综述总结了镁合金介导抗肿瘤效应的机制基础，概述了当前治疗策略及临床应用的关键障碍。表面工程、增材制造（AM）及靶向递送系统的持续进步将支持下一代镁基肿瘤植入物的理性设计。

1. 1.
   引言
   癌症仍是全球重大健康挑战，现有治疗手段常受限于系统毒性、非特异性分布及治疗抵抗的出现。在此背景下，可降解金属尤其是镁（Mg）及其合金因优异的机械强度、生物相容性及可调降解行为受到广泛关注。镁合金（MgAs）最初用于临时骨科与心血管植入物，现正被研究用于癌症治疗，其可降解性提供了潜在治疗优势。与其他可降解材料相比，镁合金占据独特治疗地位：相较于生物可降解聚合物，镁合金在机械支撑与化学肿瘤微环境调控间提供更优平衡，其弹性模量（约45 GPa）与天然皮质骨匹配，且碱性腐蚀中和酸性肿瘤微环境；相较铁基合金，镁合金降解动力学更匹配生理恢复且磁共振成像（MRI）兼容性更佳；相较锌基合金，镁合金治疗窗口更宽且成形性更好。植入后镁合金在生理环境中腐蚀，释放Mg²⁺、H₂、OH^?并形成Mg(OH)₂，这些副产物可破坏肿瘤细胞代谢、诱导凋亡、调节氧化应激并正常化酸性肿瘤微环境。同时，镁合金固有热导率使其成为磁热疗（MHT）候选材料，且表面工程与纳米技术推动了镁基平台用于化疗药、光热化合物及核酸共递送。然而，快速腐蚀可能损害结构完整性并致过量产氢，需优化腐蚀率与机械完整性平衡。合金化与表面涂层可缓解降解但或降低疗效。此外，均匀载药、长期生物相容性及多功能的集成（成像、治疗、再生）亦具挑战。当前合金工程、表面改性（如锌掺入、超疏水或生物陶瓷涂层）及增材制造正解决上述问题，推动多功能镁基平台发展。
2. 2.
   抗肿瘤机制
   2.1 肿瘤微环境中的镁合金降解产物
   镁合金降解发生阳极反应（Mg → Mg²⁺ + 2e^?）、阴极反应（2e^?+ 2H₂O → 2OH^? + H₂）、腐蚀产物形成（Mg²⁺+ OH^? → Mg(OH)₂）及溶解（Mg(OH)₂ → Mg²⁺ + 2OH^?、Mg(OH)₂ + Cl^?→ MgCl₂ + 2OH^?）。体内降解受氯离子致点蚀、磷酸盐/碳酸盐钝化层及蛋白质吸附动态影响。降解产物通量在肿瘤坏死核心因弥散受限而累积，于血管丰富区则被缓冲中和，故支架几何形状与质量传输动力学决定疗效。
   2.1.1 Mg²⁺——抗增殖效应与免疫激活
   局部释放的过量Mg²⁺通过将细胞周期阻滞于G0/G1期及诱导凋亡抑制肿瘤细胞增殖，其选择性毒性源于癌细胞代谢僵化及离子外排机制缺陷。机制上，Mg²⁺抑制AKT/mTOR等促存活信号，干扰TRPM7通道激酶底物磷酸化。线粒体为关键靶点，Mg²⁺稳态失衡致线粒体膜电位去极化与活性氧（ROS）紊乱。免疫层面，Mg²⁺经MAGT1/TRPM7内流维持T细胞受体（TCR）信号，并作为淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）转换开关增强CD8⁺ T细胞与自然杀伤（NK）细胞毒性，同时抑制NF-κB/MAPK炎性通路，重塑免疫监视微环境。
   2.1.2 H₂——线粒体破坏与氧化还原失衡
   腐蚀释氢穿透癌细胞，抑制线粒体呼吸并下调ATP，诱发“能量休克”。H₂上调p53、启动凋亡信号，并通过PI3K/AKT、Nrf2/HO-1及NF-κB通路打破ROS抗氧化平衡。免疫方面，H₂恢复耗竭T细胞辅酶Q10，增加CD8⁺ T浸润并减少髓源性抑制细胞（MDSCs），且调控microRNA敏化免疫损伤。线粒体应激或可触发免疫原性细胞死亡（ICD），但H₂直接诱导ICD尚待阐明。
   2.1.3 碱性产物（OH^?与Mg(OH)₂）——pH正常化、免疫重编程与氧化应激
   OH^?中和肿瘤乳酸酸中毒（胞外pH 6.0–7.0），抬升pH不利于癌细胞侵袭与基质金属蛋白酶活性。碱性环境逆转MDSCs/调节性T细胞抑制，恢复T/NK细胞功能；同时灭活超氧化物歧化酶致ROS累积，DNA损伤稳定p53促Bax上调凋亡。Mg(OH)₂作为缓释储库维持碱化，诱导癌细胞休眠并增强mTORC1活性，协同Mg²⁺恢复T细胞代谢适应。巨噬细胞内吞亦受PI3K/Akt激活。综上，Mg²⁺、H₂与OH^?多维网络协同靶向肿瘤脆弱性。
   2.1.4 镁降解的双相生物学响应：解耦选择性毒性与生理相容性
   生理Mg²⁺（0.55–0.75 mmol/L）为ATP稳态所需，而植入界面突释15–20 mM致癌细胞线粒体崩溃，正常组织耐受。H₂于健康组织清•OH保护，于肿瘤推移ROS依赖信号致代谢应激；需合金/涂层控释防气腔。OH^?碱胁迫抑酸排出转运体，正常组织碳酸氢盐缓冲快速代偿，构成治疗窗。

2.2 镁合金联合磁热疗

磁热疗（MHT）以交变磁场（AMF）驱动植入体产热。镁合金藉涡电流焦耳热（非纳米粒弛豫）获优势：固定热源空间局限、导电高效、可降解免清除。

2.2.1 镁基磁热疗优势

相较磁性纳米粒，镁合金结构植体避免全身迁移，且兼容药物与环境调制。

2.2.2 物理机制：涡电流介导焦耳热

AMF依法拉第定律于镁合金内感生涡电流，电阻耗散升温，呈微型感应加热。

2.2.3 热应激的生物学与免疫应答

42–45°C诱凋亡，>50°C凝坏死；48–54°C有效消融。热休克蛋白释出促树突状细胞成熟与细胞毒T活化，且损微血管助缺血，增放化疗敏化。

2.2.4 高级协同效应：焦亡与热化学串扰

锌层氢氧化物涂镁于AMF促caspase-1/GSDMD介导热射病样焦亡，释炎性因子强免疫。热加速腐蚀释Mg²⁺/H₂/OH^?协同损线粒体，促损伤相关分子模式（DAMPs）放免原性。

2.3 镁合金表面改性于癌症治疗

表面工程分载药/纳米粒平台、光热疗（PTT）、基因递送及杂化电偶系统。

2.3.1 药物与纳米粒递送平台

层状双氢氧化物（LDH）或聚三甲烯碳酸酯（PTMC）涂镁控释西乐葆等，CaCO₃纳米涂氢疗复形癌相关成纤维，MnO_x涂电荷转移抑菌凋亡。

2.3.2 光热疗应用

Fe₃O₄片或还原氧化石墨烯（rGO）涂镁近红外（NIR）吸光转热（效率40–60%），联免疫原性细胞死亡。

2.3.3 高级协同构造：自纳米载体至杂化电偶

镁铝纳米载基因/siRNA，草本纳米花促骨再生；Mg-Pt电偶控H₂/OH^?通量，Mg-PLGA杂化pH缓冲。

1. 3.
   材料设计与表面工程
   3.1 骨肿瘤
   骨肉瘤（OS）切除缺损坏死率高。纯镁杆电偶产H₂损线粒体膜电位；Mg²⁺碱化抑残癌细胞；AMF涡热灭K7M2细胞；rGO/Zn与黑锰LDH涂覆促光热/ROS杀瘤成骨；PLGA/Mg支架NIR消残瘤；自旋喷层自愈合涂八边形NIR抗菌。表列纯镁、PLGA/Mg等降解与转译成熟度。
   3.2 肝胆胰胆癌
   胆道癌（BTC）晚诊率高。镁微球经肝动脉化疗栓塞（TACE）释H₂/Mg(OH)₂临床客观缓解率93.3%；镁线/支架引流抑胆囊癌H22；Mg-Cu合金抑乙肝病毒（HBV）复制；MgG铂涂杆肿内产氢中和对抗VX2瘤。当前缺胆管类器官模型，需调降解镁合金与芯片平台。
   3.3 其他肿瘤类型
   镁纳米花（MgNF）@PEG-b-PMMVP酸敏NIR-II成像疗乳/结肠癌；Mg-6%Ag/Mg-10%Gd等通道角压（ECAP）引脚促B16黑色素瘤气穴坏死；镁线调H₂率抑4T1乳腺；20 mM Mg²⁺阻SiHa宫颈G0/G1及p53；Mg-Cu-Zn食管支架降CD163⁺ M2升CD8⁺/CD4⁺比。
   3.4 肿瘤微环境异质性与镁合金定制设计
   骨肉瘤酸低氧骨压适WE43/LDH涂；肝细胞癌（HCC）低氧免疫抑选JDBM/TACE微球；乳腺癌骨转宜pH敏MgNF；黑色素瘤免疫原性用Mg-Gd/Mg-Ag速腐；食管癌M2浸选Mg-Cu-Zn；宫颈癌HPV/p53用纯镁高Mg²⁺。需依解剖与免疫景定制。
2. 4.
   临床前与临床应用
   4.1 转译与临床比较
   UNITY-Stent（MgNdMn21）等试验示镁支架免二次取出，但缺随机对照长期肿瘤复发数据。
   4.2 法规分类与标准适配
   按首要作用模式（PMOA）或为药械组合，ISO/TS 37137-1:2021动态微流评降解伪阳。
   4.3 系统生物安全风险与缓减
   高镁血、H₂腔、碱伤邻组为患，需随访完吸收后反应。
3. 5.
   展望
   5.1 定制镁支架增材制造
   三维打印惰性气护掺药及AI优化激光参、CT分割塑形，拓软组织管癌用。
   5.2 响应性表面工程与智能系统
   pH/酶/谷胱甘肽（GSH）开关界面及原子层沉积（ALD）内孔功能化解构力学/治疗脱耦。
   5.3 法规途径与临床试验考量
   共培养选毒、肾功镁动力及PET/CT亚群分层观无复发生存。
4. 6.
   结论
   镁合金腐产Mg²⁺、H₂、OH^?、Mg(OH)₂多维扼制肿瘤，热疗/载药/基因一体，骨与胆癌前临证优，需打印与智能面工推临床。