神经递质定义的散发性与C9orf72相关肌萎缩侧索硬化症中的变性模式：对GABA能、5-羟色胺能、阿片类、谷氨酸能、内源性大麻素和小胶质细胞系统的倾向——对治疗开发的启示

《Annals of Neurology》：Neurotransmitter-Defined Degeneration Patterns in Sporadic and C9orf72-Associated Amyotrophic Lateral Sclerosis: Predilection to GABAergic, Serotonergic, Opioid, Glutamatergic, Endocannabinoid, and Microglial Systems—Implications for Therapy Development

　　

目的：肌萎缩侧索硬化症（ALS）具有显著独特的临床和神经影像学特征，表现为特定脑网络的选择性受累而其他网络明显保留。尽管表征神经递质受体定义的易感性对治疗开发具有潜在意义，但迄今为止，这种高度选择性解剖易感性的分子基础尚未完全阐明。
方法：研究人员开展了一项包含258名参与者的大型神经影像学研究，以系统评估神经退行性变与神经递质表达分布之间的拓扑关联。研究人员根据遗传谱将患者分层为散发性ALS和C9orf72六核苷酸重复扩增携带者。研究人员评估了萎缩模式与拓扑神经递质受体分布之间的解剖学关联。在连续4个时间点上全面评估了横断面和纵向趋势。
结果：研究人员分析揭示了散发性ALS中神经退行性变与GABA-A受体α5选择性成分（GABAa5）、5-羟色胺1a受体（5HT1a）和kappa阿片受体（KOR）表达图之间的拓扑关联。除这些网络外，携带GGGGCC六核苷酸重复扩增的患者中神经元丢失表现出对谷氨酸能、内源性大麻素和小胶质细胞系统的倾向。研究人员的多时间点纵向分析揭示了局灶性体积丢失与神经递质表达之间的动态时间关联，与去甲肾上腺素转运体（NAT）和GABAa5的空间关联增强，但高脱落率阻碍了明确的纵向推断。
解释：研究人员数据表明，在散发性ALS中，GABA能、5-羟色胺能和kappa阿片介导的网络具有优先易感性。在C9orf72相关ALS中，谷氨酸能、内源性大麻素回路也易受影响，且小胶质细胞介导的神经炎症也参与其中。神经递质受体关联的全面评估不仅为ALS的病理生理过程提供了学术见解，而且可能为靶向治疗开发策略提供信息。ANN NEUROL 2026

**研究背景与意义**
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命性神经退行性疾病，目前对大多数患者缺乏有效的疾病修饰疗法。尽管少数携带特定基因变异（如SOD1或C9orf72）的患者可受益于反义寡核苷酸（ASO）治疗，但占患者总数90%至95%的散发性（sporadic）病例（即无家族史且基因检测阴性者）无法获得基因靶向治疗。临床、神经影像学及神经病理学研究一致表明，ALS患者脑萎缩具有显著选择性，特定脑网络优先受累而其他区域相对保留，但这一选择性易感性的分子机制尚未阐明。谷氨酸介导的兴奋毒性、GABA能抑制受损及5-羟色胺能功能障碍被认为与ALS发病相关，但进行性神经退行性变与生理性神经递质浓度之间的拓扑关联此前未在体内系统评估。为此，研究人员开展了一项大型纵向神经影像学研究，旨在通过基因分层队列，系统评估神经退行性变与多种神经递质系统之间的空间关联，为靶向治疗开发提供依据。该研究发表于《Annals of Neurology》。

**主要技术方法**
本研究纳入来自爱尔兰都柏林Beaumont医院的145名基因分层的ALS患者（130例散发性C9NEG，15例C9orf72六核苷酸重复扩增携带者C9POS）及113名健康对照（HC），进行最多4个时间点的纵向MRI扫描（间隔4个月）。所有参与者均在3T Philips Achieva扫描仪上采用标准化T1加权序列采集高分辨率结构像，经CAT12工具箱处理获得灰质（GM）体积图。利用JuSpace工具箱，将GM残留图与44种公开的PET衍生神经递质受体/转运体密度图进行体素水平空间相关性分析，包括5HT1a、GABAa5、KOR、mGluR5、CB1、小胶质细胞标志物等。横断面比较采用C9NEG vs HC、C9POS vs HC及C9POS vs C9NEG对比，纵向分析针对C9NEG组评估4个时间点相关性变化，统计使用置换检验（10,000次）及Benjamini-Hochberg FDR校正。

**研究结果**
**横断面空间相关性分析**：在C9NEG组中，GM体积丢失与5HT1a、GABAa5、KOR表达图呈显著拓扑相关（p_FDR_BH<0.05）。在C9POS组中，除上述受体外，还观察到GM丢失与mGluR5、5HT2a、CB1、小胶质细胞（Microglia）及MOR表达图显著相关。C9POS vs C9NEG直接对比显示，C9orf72特异性关联于小胶质细胞、5HT2a、mGluR5及COX1分布。
**纵向分析**：在C9NEG组中，随时间推移（4个时间点），GABAa5和NAT的空间关联强度显著增加（Pearson's r分别为0.9986和0.9985，p<0.005），而FDOPA关联呈减弱趋势（Pearson's r=-0.9979，p=0.0021）。但高脱落率导致后期时间点各受体的p_FDR_BH值均未达显著水平，限制了纵向推断的确定性。

**讨论与结论**
讨论部分总结：研究结果支持散发性ALS中GABA能、5-羟色胺能及kappa阿片受体介导网络的优先易损性；在C9orf72相关