《Annals of Human Genetics》：Evidence of a Protective Effect of Metformin on Abdominal Aortic Aneurysm Risk: Insights From an Observational Study and Mendelian Randomisation Analysis Using Putative Metformin Targets
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目的：目前尚无经证实的治疗方法可预防腹主动脉瘤（AAA）的生长或破裂。随着动脉瘤随时间增大，致命性主动脉破裂的风险增加。二甲双胍，一种通常用于治疗2型糖尿病的药物，此前在观察性研究中与降低AAA风险相关。研究人员的目的是使用孟德尔随机化（MR）评估二甲双胍治疗
目的：目前尚无经证实的治疗方法可预防腹主动脉瘤（AAA）的生长或破裂。随着动脉瘤随时间增大，致命性主动脉破裂的风险增加。二甲双胍，一种通常用于治疗2型糖尿病的药物，此前在观察性研究中与降低AAA风险相关。研究人员的目的是使用孟德尔随机化（MR）评估二甲双胍治疗与AAA之间是否存在因果关联。方法：在UK Biobank中对2972例AAA病例和89160例倾向评分匹配对照进行了逻辑回归分析。此外，进行了两样本MR分析，使用由与七种二甲双胍药物靶点基因表达及降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平相关的变异组成的遗传代理。HbA1c的效应量来自UK Biobank内部，AAA风险来自AAAgen（一项包含39221例病例和1086107例对照的多祖先meta-GWAS分析）。结果：在观察性分析中，研究人员发现自我报告的二甲双胍使用与降低AAA风险之间存在保护性关联的证据，OR 0.49（95% CI: 0.41–0.59, p = 1.5 × 10?14）。MR结果支持这一发现，估计通过二甲双胍基因靶点使HbA1c每降低一个标准差（sd）对应AAA风险降低43%，OR = 0.57（95% CI: 0.38–0.88, p = 0.010），相当于规定剂量二甲双胍的效果。这一效应特异于二甲双胍靶基因，使用一般非靶向工具时未观察到。结论：研究人员的观察性研究发现了二甲双胍使用降低AAA发病风险的证据。MR结果支持这一发现，提供了该关联可能为因果的证据。有必要进行临床试验以评估二甲双胍对降低AAA患者动脉瘤生长和破裂风险的有效性。
**论文解读：二甲双胍对腹主动脉瘤风险的保护效应——基于观察性研究和孟德尔随机化分析的证据**
**研究背景**
腹主动脉瘤（AAA）临床定义为腹主动脉扩张≥30 mm，全球30–79岁成年人患病率约0.92%，在65岁以上男性中最为常见。未经治疗的AAA缓慢生长，随体积增大破裂风险增加，破裂后患者死亡率高达65%–85%。目前AAA的唯一治疗手段是手术修复，但手术本身存在显著发病率和死亡率。对于瘤体直径未达手术指征的小型AAA患者，尚无药物可延缓生长或预防未来手术需求；此外，身体虚弱无法耐受手术的患者也缺乏治疗选择。既往观察性研究发现糖尿病与AAA风险降低及进展减慢相关，而二甲双胍（一种常用的口服降糖药）被认为可能是驱动这一保护效应的关键因素。然而，观察性研究易受混杂因素影响，因果推断受限。本研究旨在利用UK Biobank的观察性数据及孟德尔随机化（MR）分析，评估二甲双胍使用与AAA风险之间的潜在因果关系。该论文发表于《Annals of Human Genetics》。
**关键方法**
观察性研究基于UK Biobank大规模前瞻性队列（>50万参与者），通过国际疾病分类（ICD）和OPCS手术编码识别AAA病例，并经倾向评分匹配（年龄、性别、吸烟状态）选择对照，采用逻辑回归分析二甲双胍使用与AAA风险的关联，并调整降脂药和降压药使用。MR分析采用已发表的遗传工具，该工具由七种已知二甲双胍靶点通路（AMPK、GDF15、MCI、MG3、GCG/GLP-1、FBP1、ADCY1）相关的基因表达变异及HbA1c降低变异组成，代表二甲双胍的降糖作用。HbA1c效应量来自UK Biobank欧洲血统参与者（n=344,182），AAA风险效应量来自AAAgen多祖先meta-GWAS（39,221例病例，1,086,107例对照）。主要MR方法为逆方差加权（IVW），并进行多种敏感性分析（如MR-Egger、加权中位数、MR-PRESSO）以检验工具变量假设。
**研究结果**
**3.1 观察性研究**
**3.1.1 队列描述与基线特征**：从UK Biobank 502,398名参与者中识别出3023例AAA病例，剔除相关疾病后，经倾向评分匹配保留2972例病例和89,160例对照。病例组平均年龄63.9岁，男性占83.6%，当前吸烟者占31.4%，均显著高于全UK Biobank人群。病例组中二甲双胍报告率为4.3%，对照组为5.5%，糖尿病患病率分别为22.7%和15.9%。
**3.1.2 回归分析结果**：调整降脂药和降压药后，自我报告的二甲双胍使用与AAA风险降低51%相关（OR 0.49, 95% CI: 0.41–0.59, p = 1.5×10
?14）。进一步调整糖尿病状态后，保护效应更强（OR 0.37, 95% CI: 0.30–0.45）。仅使用二甲双胍（排除其他降糖药）的分析结果一致，而胰岛素等其他降糖药因样本量小需谨慎解读。
**3.2 MR分析结果**
对七种二甲双胍靶点通路分别分析，均显示一致的保护效应方向（异质性I
2=0%）。合并33个变异（来自所有靶点）的IVW分析估计，通过二甲双胍靶点使HbA1c降低1个标准差（约1.09%或6.75 mmol/mol）对应AAA风险降低43%（OR 0.57, 95% CI: 0.38–0.88, p=0.010）。使用非糖尿病人群构建的工具（HbA1c降低0.62%）同样显示保护效应（OR 0.79, 95% CI: 0.66–0.96）。敏感性分析（MR-Egger截距接近零，p=0.39；去除弱工具变异后结果稳定）支持无方向性多效性。作为阴性对照，使用全基因组HbA1c工具（94个变异）未发现与AAA风险的关联（OR 1.02, 95% CI: 0.98–1.06），表明该效应特异于二甲双胍靶点通路。此外，2型糖尿病遗传工具与AAA无显著关联（OR 0.98, 95% CI: 0.94–1.02），排除糖尿病状态是混杂因素。
**讨论与结论**
讨论部分指出，观察性分析与MR分析结果一致，均支持二甲双胍使用与AAA风险降低之间的因果关联。MR中估计的效应量（HbA1c降低1.09%对应风险降低43%）与临床二甲双胍剂量在糖尿病患者中的降糖效果（约1.12%）吻合，提示效应量具有临床合理性。在非糖尿病人群中，尽管二甲双胍的降糖效果研究不足，但MR结果仍显示保护效应，支持该药物可能适用于更广泛人群。研究局限性包括：观察性分析依赖自我报告用药，可能存在回忆偏倚；MR工具仅涵盖七种已知靶点通路，未包含全部二甲双胍作用机制；样本重叠（约2%）和混合祖先可能引入轻微偏倚，但敏感性分析表明结果稳健。尽管如此，与既往台湾地区大型观察性研究（Hsu et al. 2016）及其他研究结果一致，增强了证据可信度。
**结论**：研究人员的发现显示，二甲双胍与AAA风险降低之间存在稳健且显著的关联，且证据表明这种关联可能通过二甲双胍特异性靶点通路降低HbA1c水平介导。这一发现支持在一般人群中进行二甲双胍使用的临床研究，并支持正在进行的评估二甲双胍对AAA生长和严重结局影响的临床试验（Golledge et al. 2021; Lareyre and Raffort 2021）。目前尚无药物可延缓AAA进展或降低风险，这些结果提示二甲双胍可能成为一种可行的治疗选择。
