《Inflammopharmacology》：Therapeutic and research frontiers in fibromyalgia: integrating pathophysiology with innovative drug repurposing
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纤维肌痛（FM）是一种复杂的慢性疼痛综合征，以广泛性肌肉骨骼疼痛、疲劳、睡眠障碍、心理症状和认知功能障碍为特征，严重损害生活质量。尽管其具有多因素性质，但只有少数药物疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，且主要提供症状缓解。许多患者疗效不足或出现难以耐
纤维肌痛（FM）是一种复杂的慢性疼痛综合征，以广泛性肌肉骨骼疼痛、疲劳、睡眠障碍、心理症状和认知功能障碍为特征，严重损害生活质量。尽管其具有多因素性质，但只有少数药物疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，且主要提供症状缓解。许多患者疗效不足或出现难以耐受的不良反应，强调了进一步研究和改进治疗策略的必要性。本综述强调了FM病理生理学中的促成因素，包括神经化学改变、中枢敏化、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、肠道微生物群紊乱和自身免疫。其中一些因素已得到充分证实，而另一些仍在研究中。治疗策略与临床前和临床研究中的再利用药物一起讨论，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、靶向γ-氨基丁酸（GABA）系统的药物、抗癫痫药、抗抑郁药、阿片类药物、大麻素、多巴胺受体激动剂、褪黑素受体激动剂和抗糖尿病药。FM的未来研究前沿应侧重于处理合并症，并通过增强下行抑制性疼痛通路、通过抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体和促进抗炎胶质细胞极化来抑制神经炎症，以及减轻氧化应激和线粒体功能障碍来靶向中枢敏化。此外，从相关疼痛状况（如偏头痛和神经病理性疼痛）中再利用药物提供了新的治疗机会。因此，这种多靶点策略可能促进FM有效疗法的开发。
**Introduction**
纤维肌痛（FM）是一种nociplastic疼痛状态，与中枢敏化相关，表现为痛觉过敏和异常性疼痛。FM影响2%–4%的成人，以中老年女性为主（女男比3:1）。2016年ACR修订标准基于广泛性疼痛和症状严重程度（WPI≥7且SSS≥5或WPI 4–6且SSS≥9）进行诊断。FM常合并睡眠障碍、疲劳、焦虑、抑郁及认知障碍，并与感染（如疱疹病毒、EBV、莱姆病、COVID-19）相关。病理生理学涉及遗传、神经化学改变、中枢敏化、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、肠道菌群失调及自身免疫。本文聚焦于中枢敏化和神经炎症，讨论治疗策略及临床前/临床研究中的药物再利用。
**Methodology**
本叙述性综述通过PubMed、Scopus、Google Scholar及ClinicalTrials.gov数据库检索，关键词包括FM、中枢敏化、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、肠道菌群失调及药物再利用。纳入截至2026年发表的相关原创研究、叙述性综述及系统综述。
**Contributing factors in the pathophysiology of fibromyalgia**
**Neurochemical alterations**：下行抑制通路中5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）水平降低，谷氨酸（Glu）和P物质（SP）水平升高，多巴胺失调及内源性阿片活性改变，共同促进中枢敏化。
**Central sensitization**：脊髓背角和脑干中，谷氨酸激活AMPA受体引发去极化，继而激活NMDA受体通过Ca
2+依赖信号促进突触可塑性；SP协同激活NK-1受体（NK-1R）增强NMDA受体活性；GABA能抑制性张力降低；活化的胶质细胞释放BDNF与TrkB结合，进一步驱动中枢敏化。
**Neuroinflammation**：促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-18）通过促进谷氨酸释放、增强AMPA/NMDA受体信号及抑制GABA能传递参与中枢敏化。TLR4激活NF-κB上调NLRP3和促炎因子转录。
**NLRP3 inflammasome**：NLRP3炎症小体由NLRP3传感器、ASC适配体和caspase-1蛋白酶组成。经典激活需NF-κB启动的引物信号及钙内流、钾外流、ROS产生等第二信号。在FM患者血单核细胞（BMCs）中观察到NLRP3激活，IL-1β水平与疼痛强度正相关。
**Microglial polarization**：M1型小胶质细胞通过ATP-P2X、SP-NK-1R、LPS-TLR4等通路激活p38 MAPK，产生促炎因子和BDNF；M2型产生抗炎因子（IL-4、IL-10）。在FM模型中，向M2表型极化可改善FM样症状。
**Astrocytic polarization**：A1型星形胶质细胞受M1小胶质释放的TNF-α、IL-1α和C1q驱动，激活ERK和JNK信号释放趋化因子，维持慢性疼痛；A2型具有神经保护作用。在FM大鼠模型中，诱导A2型极化可缓解痛觉过敏和异常性疼痛。
**Oxidative stress**：ROS与抗氧化防御失衡导致脂质过氧化、线粒体功能障碍、神经炎症及神经递质失调。活化小胶质通过NOX2产生ROS，促进5-HT耗竭。FM患者中丙二醛（MDA）和NO水平升高，抗氧化酶（CAT、SOD、GR、GPx）降低，与疾病严重程度相关。
**Mitochondrial dysfunction**：线粒体生物合成关键基因（PGC-1α、NRF1、TFAM）下调，CoQ10水平降低，AMPK磷酸化减少。CoQ10补充可改善FM样症状、氧化应激和线粒体功能。
**Gut microbiota disturbances**：肠-脑轴失调参与中枢敏化和情绪障碍。FM患者肠道菌群组成改变，有益菌减少、有害菌增加，代谢物（如短链脂肪酸）变化导致肠通透性增加和免疫反应。益生菌/益生元补充及粪便移植在临床试验中显示改善疼痛和睡眠。
**Autoimmunity**：DRG中卫星胶质细胞（SGCs）释放促炎介质。抗SGC IgG抗体在FM患者血清中升高，与疾病严重程度相关。小鼠被动转移FM患者IgG导致感觉过敏和伤害感受器兴奋性增加，抗体定位于SGCs。但靶向IgG的rozanolixizumab在RCT中未显示有临床意义的改善。
**Therapeutic strategies in fibromyalgia**
**Non-pharmacological approaches**：包括患者教育、心理治疗（CBT、放松/生物反馈、正念疗法）、运动疗法（有氧运动、太极、瑜伽）、睡眠管理和饮食调整（蔬菜、橄榄油、CoQ10、维生素C/E）。
**Pharmacological approaches**：FDA批准的药物包括普瑞巴林、度洛西汀、米那普仑及2025年批准的Tonmya（环苯扎林舌下片）。常用的超说明书用药包括阿米替林和加巴喷丁。但多数患者疗效不足或副作用显著，需进一步研究。
**Repurposed drugs in preclinical and clinical studies of fibromyalgia**
**NMDA receptor antagonists**：氯胺酮静脉输注显示短期镇痛；美金刚在RCT和开放研究中改善疼痛和生活质量；低剂量右美沙芬在初步试验中降低基线疼痛，但需大型研究验证。
**Neurokinin-1 receptor antagonists**：卡索匹坦在RCT（NCT00264628）中未证明疗效，但SP/NK-1R通路在FM中仍具机制相关性，阿瑞匹坦尚未被研究。
**GABAergic drugs**：苯二氮卓类因证据不足和副作用不推荐；短效苯二氮卓可改善失眠；GHB（GABA-B受体激动剂）在RCT中改善疼痛和睡眠，但全身副作用限制使用；GABA-B受体PAM ASP8062在RCT中未显示临床意义镇痛效果。
**Antiepileptic drugs**：普瑞巴林和加巴喷丁常用；米罗加巴林在RCT中未显著减轻疼痛；其他抗癫痫药（氯硝西泮、苯妥英等）证据不足。
**Antidepressant drugs**：SNRIs（度洛西汀、米那普仑）FDA批准；SSRIs对慢性疼痛效果不如SNRIs；伏硫西汀在动物模型中改善异常性疼痛，在临床研究中改善认知和压力耐受；米氮平和曲唑酮在临床研究中显示一定效果；曲唑酮联合普瑞巴林进一步改善症状。
**Opioids**：纯μ受体激动剂（可待因、芬太尼、羟考酮）不推荐；曲马多（联合对乙酰氨基酚）在RCT中显示镇痛效果；低剂量纳曲酮（LDN）在初步研究中显示镇痛和抗炎作用，但后续有力RCT未证实临床意义改善。
**Cannabinoids**：THC和CBD在动物模型中缓解痛觉过敏和抑郁样行为；THC含量高的大麻油在RCT中改善疼痛和疲劳；大麻隆在RCT中改善睡眠但未显著影响疼痛，需进一步研究。
**Dopamine receptor agonists**：罗匹尼罗和普拉克索在动物模型中有效；临床研究结果不一，普拉克索在开放研究和RCT中显示改善疼痛和功能，但另一RCT被终止，需更大规模试验。
**Melatonin receptor agonists**：褪黑素在动物模型中通过下调NLRP3、减轻神经炎症和氧化应激改善FM样症状；RCT中褪黑素单用或联合阿米替林减少疼痛；阿戈美拉汀在初步临床研究中减轻疼痛、抑郁和焦虑。
**Antidiabetic drugs**：GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、司美格鲁肽）在动物模型中改善疼痛阈值和运动协调，可能通过抗氧化和促进M2极化；胰岛素增敏剂（吡格列酮、二甲双胍）在动物和临床研究中显示改善疼痛、疲劳和睡眠，二甲双胍在初步试验中降低NLRP3表达和血清IL-1β/IL-18水平。
**Nonsteroidal anti-inflammatory drugs**：NSAIDs对FM基本无效，但可用于混合型疼痛；伐昔洛韦联合塞来昔布在RCT中显著改善疼痛、疲劳、睡眠和情绪，支持疱疹病毒感染假说。
**Conclusions**
未来FM研究应关注合并症及从偏头痛、神经病理性疼痛中借鉴药物再利用。多靶点策略包括抑制兴奋性神经传递、增强抑制性传递、提高5-HT/NE水平以强化下行抑制通路；靶向肠道菌群失调、抑制NLRP3炎症小体、促进M2/A2胶质细胞极化、减轻氧化应激和增强线粒体生物合成。然而，多数方法基于临床前证据，需大规模、设计良好的临床研究验证。临床前与临床结果之间存在转化差距，部分药物在临床中未显示一致疗效，可能因实验模型无法完全反映FM异质性。长期疗效研究不足，需延长随访期以明确药物有效性。
