《Journal of the Neurological Sciences》：Rituximab in AChR and MusK Myasthenia Gravis: long-term follow-up with different therapeutic protocols
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摘要本研究旨在描述在真实临床环境中，针对患有广泛性重症肌无力的患者，使用利妥昔单抗治疗时的长期疗效与安全性情况。2009年1月至2025年5月期间，共有44名对常规治疗反应不佳或疾病控制不理想的重症肌无力患者接受了利妥昔单抗治疗，这些患者中AChR抗体阳性者22例，MusK抗体阳
摘要
本研究旨在描述在真实临床环境中，针对患有广泛性重症肌无力的患者，使用利妥昔单抗治疗时的长期疗效与安全性情况。
2009年1月至2025年5月期间，共有44名对常规治疗反应不佳或疾病控制不理想的重症肌无力患者接受了利妥昔单抗治疗，这些患者中AChR抗体阳性者22例，MusK抗体阳性者22例。其中一部分MusK抗体阳性的患者采用了低剂量治疗方案。主要评估指标为美国重症肌无力基金会规定的干预后病情缓解程度；次要评估指标包括患者日常活动能力随时间的变化、反应状态以及停止或减少使用类固醇药物的时间。60个月后，AChR抗体阳性组中有33.3%的患者、MusK抗体阳性组中有66.7%的患者达到了病情缓解的标准。此外，AChR抗体阳性组中有76.2%的患者、MusK抗体阳性组中有90.9%的患者成功降低了类固醇剂量，分别在1年6个月时将剂量降至每天10毫克或更低水平。在AChR抗体阳性组中，有42.9%的患者能够稳定地停止使用类固醇药物（中位时间为84个月），而在MusK抗体阳性组中这一比例为68.2%（中位时间为12个月）。
在MusK抗体阳性患者亚组中，1000毫克剂量组的治疗反应更为显著。不过两种剂量方案都能带来显著的临床改善，且不同剂量组在停止使用类固醇药物的时间上并无明显差异。MusK抗体类型是预测治疗是否成功的唯一重要因素。在长期随访过程中未出现任何严重的不良事件。
这项研究提供了关于利妥昔单抗在针对携带抗AChR抗体或MusK抗体的广泛性重症肌无力患者进行治疗时的长期疗效与安全性的真实世界数据。
引言
重症肌无力是一种自身免疫性疾病，其病因是患者血清中存在针对神经肌肉接头成分的特定抗体。大约85%的广泛性重症肌无力患者体内存在针对乙酰胆碱受体的抗体[1]，5%到8%的患者存在针对肌肉特异性激酶的抗体[2]，还有少量患者（1%到2%）的抗体则针对LRP4或agrin等其他蛋白质[3]。另有5%到8%的患者体内检测不到这类特异性抗体，被归为“血清阴性”类型[1]。早在很久以前，B细胞就被确定为重症肌无力的治疗靶点，因为它们不仅是产生抗体的主要细胞，还能调控炎症反应[4][5]。利妥昔单抗是一种嵌合型单克隆抗体，它能靶向B淋巴细胞表面的CD20抗原，从而调节B细胞的活化过程[6][7]。在B细胞发育过程中，从预B细胞阶段开始直至后续的所有发育阶段，包括寿命较短的浆细胞和B调节细胞，都会表达CD20抗原；而那些长期存在于骨髓中的浆细胞则不表达该抗原[8]。
因此，利妥昔单抗能够有效清除产生抗MusK IgG4抗体的浆细胞以及调节性B细胞，但却不会影响那些产生抗AChR抗体的长期存在的浆细胞[10][11]。正因如此，与抗MusK抗体阳性的重症肌无力患者相比，抗AChR抗体阳性的患者的治疗反应往往更迟缓、持续时间更短[12][13][14][15][16]。
2000年首次有报道指出利妥昔单抗可用于治疗重症肌无力之后[17]，随后越来越多的真实世界数据证明了它的疗效——它有助于改善重症肌无力患者的症状，减轻疾病发作频率，同时还有可能减少患者对类固醇及免疫抑制剂的依赖[13][18][19][20][21][22]。
2014年出现了首篇系统性综述文章[23]，此后又有其他多项荟萃分析相继发表[16][24][25][26][27][28]，这些研究都证实了利妥昔单抗在针对抗AChR抗体阳性及MusK抗体阳性的重症肌无力患者治疗中的疗效与安全性。
尽管所有这些数据都支持在广泛性重症肌无力患者中使用利妥昔单抗，但正如最近的一项荟萃分析所指出的那样[30]，目前仅有的两项随机安慰剂对照试验所提供的证据既有限又不够明确[28][29]。RINOMAX临床试验的长期随访结果显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受利妥昔单抗治疗的患者其疾病活动度及治疗负担仍然较低，这表明利妥昔单抗可能对疾病的长期发展有益[31]。因此，关于利妥昔单抗在重症肌无力治疗中的应用仍存在诸多疑问与争议。不过，国际共识指南[32]建议将利妥昔单抗作为MusK抗体阳性重症肌无力患者的早期治疗手段，而对于抗AChR抗体阳性患者及血清阴性患者，在符合特定条件的情况下，利妥昔单抗也被视为一种可行的治疗选择[32][33]。截至目前，由于缺乏一级证据，利妥昔单抗仍属于非标准疗法，其应用价值仍在讨论之中。随着更多更为有效的靶向治疗方法的出现，比如补体抑制剂、新生儿受体抑制剂以及抗CD19抗体等[34][35][36][37][38][39]，有必要进一步收集有关利妥昔单抗疗效与安全性的相关数据。
本研究报告旨在介绍在真实临床环境中，针对携带不同血清学亚型的广泛性重症肌无力患者（抗AChR抗体阳性及MusK抗体阳性），采用两种不同治疗方案使用利妥昔单抗治疗时的长期疗效与安全性情况。
内容节选
患者选择标准与临床评估指标
本研究是对2009年1月至2025年5月期间接受利妥昔单抗治疗的血清学检测呈阳性的广泛性重症肌无力患者所进行的回顾性分析。
那些对常规治疗反应不佳，或者即使接受了标准治疗仍无法有效控制疾病进展的患者，会被纳入利妥昔单抗治疗范围。
所谓治疗反应不佳，指的是以下几种情况：使用类固醇、免疫抑制剂、慢性静脉注射免疫球蛋白或血浆置换疗法后，疾病依然没有得到有效控制。
患者的人口统计学特征与临床状况
本研究共纳入44名成年重症肌无力患者，其中抗AChR抗体阳性者22例，MusK抗体阳性者22例。两组患者在开始接受利妥昔单抗治疗时的年龄以及基线时的重症肌无力日常活动能力方面相当，但在其他一些具有临床意义的特征上存在差异。MusK抗体阳性患者以女性为主（占比95%，而抗AChR抗体阳性组这一比例为55%，p值为0.005）；他们在开始接受利妥昔单抗治疗时的疾病病程较短（平均分别为6.6年和11.0年，p值为0.035）；接受胸腺切除术的比例也远远低于抗AChR抗体阳性组（分别为23%和91%，p值小于0.001）；而且他们所使用的类固醇剂量也更低。
讨论
在本研究中，我们分析了利妥昔单抗在帮助抗AChR抗体阳性及MusK抗体阳性重症肌无力患者实现病情缓解以及减少类固醇药物使用方面的长期疗效，同时重点研究了针对MusK抗体阳性患者所采用的特殊治疗方案。那些被判定为对常规治疗反应不佳，或者即使接受了标准治疗仍无法有效控制疾病进展的患者，都被纳入了利妥昔单抗治疗组。研究结果显示，无论是抗AChR抗体阳性组还是MusK抗体阳性组，患者的病情都有显著改善，且类固醇药物的使用量也有所减少，其中MusK抗体阳性组的治疗效果更为理想。
结论
鉴于目前已有多种靶向疗法获批或正在等待审批，是否真的有必要放弃这种既有效又安全的治疗手段呢？
总体而言，利妥昔单抗仍会是一种具有针对性、适用于特定表型的治疗药物，而非适用于所有重症肌无力患者的通用疗法。它在MusK抗体阳性重症肌无力患者中的作用尤为突出，因为通过清除B细胞，利妥昔单抗能够带来持续且显著的疗效，帮助患者实现疾病缓解，进而停止使用类固醇及免疫抑制剂，实现疾病的长期控制。
作者贡献说明
C. Erra：参与论文的审阅与编辑工作、撰写初稿、负责数据可视化、验证工作、方法设计、正式数据分析、数据整理以及概念构思。D. Ricciardi：同样参与论文的审阅与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证工作、方法设计、正式数据分析、数据整理以及概念构思。G. Abbadessa：负责软件应用、方法设计、正式数据分析、数据整理以及概念构思工作。F. Tuccillo：参与论文的审阅与编辑、初稿撰写工作。B. De Martino：负责论文的审阅工作。
伦理审批情况
所有参与本研究的患者都签署了书面知情同意书，同意参与研究并允许相关研究结果被公开发表。
该研究已经获得了当地伦理委员会“Comitato Etico Campania 3”的批准，批准编号为ID-RGP2025–00020381。同时，该研究方案也符合《赫尔辛基宣言》的要求，已获得所在医院机构审查委员会的认可。
资金来源
本研究并未获得任何来自公共部门、商业机构或非营利组织的资助。
利益冲突声明
所有作者均不存在任何需要声明的利益冲突。
致谢
我们要感谢所有患者及其家属给予我们的大力支持与宝贵帮助。
C. Erra|D. Ricciardi|G. Abbadessa|F. Tuccillo|B. De Martino|F. Matrone|C. Vinciguerra|A. Fasolino|F. Habetswallner
意大利那不勒斯AORN Cardarelli临床神经病理学科
