《Journal of Neurorestoratology》：The efficacy of hyperbaric oxygen therapy in stroke patients: a real-world study
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背景：高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）作为卒中康复中的一种辅助干预手段被广泛使用，但其治疗获益仍不确定。研究人员调查了HBOT在改善亚急性期至慢性期卒中患者恢复方面的临床有效性。方法：共纳入2017年1月至2024年
背景：高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）作为卒中康复中的一种辅助干预手段被广泛使用，但其治疗获益仍不确定。研究人员调查了HBOT在改善亚急性期至慢性期卒中患者恢复方面的临床有效性。方法：共纳入2017年1月至2024年12月期间在上海养志康复医院治疗的564例患者（卒中发病后14天至6个月）。患者被分配至HBOT组（n = 250，在常规康复基础上接受15–40次1.8 ATA的HBOT），或非HBOT组（n = 314，仅接受常规康复）。采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）和逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）平衡两组间基线特征。主要结局为美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分较基线的变化（ΔNIHSS）。次要结局包括香港偏瘫上肢功能测试（Functional Test for the Hemiplegic Upper Extremity–Hong Kong, FTHUE-HK）、Berg平衡量表（Berg Balance Scale, BBS）和改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分的变化，分别表示为ΔFTHUE-HK、ΔBBS和ΔmRS。结果：1:1 PSM后纳入83对匹配对象。ΔNIHSS、ΔFTHUE-HK、ΔBBS或ΔmRS在组间均未观察到显著差异。敏感性分析证实了这些发现。对原始队列应用IPW显示出NIHSS评分有小幅但统计学显著的降低（β = ?0.3428，p = 0.040）；然而，观察到的改善远低于既定的2分最小临床重要差异。事后亚组分析提示完成15–24次HBOT的患者经历更大的神经功能改善（交互作用p = 0.004）。疾病持续时间与治疗反应无关。结论：在亚急性期至慢性期卒中患者中，HBOT与整体功能恢复的临床有意义改善无关。尽管加权分析识别出NIHSS评分有小的统计学显著降低，但该效应无临床意义。探索性亚组分析提示可能存在剂量相关获益，值得在前瞻性研究中予以确认。
该研究发表于《Journal of Neurorestoratology》。目前卒中仍是全球发病率、死亡率和长期残疾的主要成因之一，绝大多数幸存者存在持续功能障碍需长期康复，现有常规康复策略效果有限，亟需辅助疗法促进神经与功能恢复。高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）在急性脑梗死实验研究中显示有减轻脑水肿、改善细胞代谢、抗炎及促进神经发生与血管生成等神经保护效应，但动物模型表明其疗效具高度时间依赖性，最佳窗在发病12小时内，加之多数综合医院高压氧设备有限，其在急性期的临床应用受限。临床证据方面，关于HBOT在卒中康复中的有效性不一致：部分随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）在急性卒中（发病7天内）中结果冲突，部分回顾性研究称HBOT可改善慢性卒中（发病>3个月）的认知、语言及运动缺陷，亦有RCT显示发病6–36个月患者无临床有意义改善，甚至假治疗组优于HBOT组，一篇系统综述结论为HBOT在急性期（缺血卒中24小时内）、亚急性期（发病2周内）或慢性期（≥3个月）均无明显获益，但既往研究在样本量、卒中分期与类型、疾病严重度及HBOT方案等方面异质性大，内部效度与外推性受限。鉴于上述不确定性，研究人员开展此项真实世界研究，评估HBOT在卒中后亚急性期至慢性期恢复阶段的临床有效性，以明确其在卒中康复中的治疗价值并为临床决策提供依据。研究结论为：在该真实世界队列的亚急性期至慢性期卒中患者中，HBOT与整体功能恢复的临床有意义改善无关；虽加权分析识别出神经缺损有小幅但统计学显著的减轻，改善幅度远低于临床应用阈值；探索性亚组分析提示神经恢复可能随HBOT次数而变化，但这些发现属初步性质且未改变主要分析的总体结论；鉴于本研究为回顾性，不能排除残留混杂，限制了对观察关联的因果解释；未来需设计良好的前瞻性、随机假治疗对照试验，系统考虑合并用药与康复干预，探索不同治疗剂量与方案，并整合脑氧饱和度及MRI灌注等客观生理生物标志物，以全面评估疗效并优化个体化HBOT策略。
研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法如下：回顾性检索上海养志康复医院2017年12月1日至2024年11月30日卒中康复患者的临床数据库，按既定纳入与排除标准筛选人群并分为HBOT组（常规康复加15–40次1.8 ATA的HBOT）与非HBOT组（仅常规康复）；采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）以1:1最近邻匹配（卡钳值0.2）平衡组间基线协变量，并用标准化均数差评估匹配后平衡；对原始队列（n=564）应用逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）估计全人群治疗效应；主要结局为NIHSS评分变化（ΔNIHSS），次要结局为FTHUE-HK、BBS、mRS评分变化（ΔFTHUE-HK、ΔBBS、ΔmRS），分别于入院前3日内基线及完成所有治疗前3日内终评测算；统计上连续变量依分布选用Student t检验或Wilcoxon秩和检验，分类变量用卡方或Fisher精确检验，组间连续结局以均数差（mean differences, MDs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）汇总；采用多变量线性回归敏感性分析，并用Bonferroni校正多重比较，基于ΔNIHSS用ANCOVA做事后统计效能分析，所有分析用SAS 9.4完成，显著性设为双侧p<0.05。
3. Results
3.1. Patients’ baseline characteristics before and after propensity-score matching：PSM前HBOT组与非HBOT组在年龄、疾病持续时间、住院时长、卒中类型、受累半球、病灶部位、糖尿病及多项基线评分等方面差异显著（均p<0.05）；经1:1 PSM后各纳入83例（共166例），两组任一基线特征均无显著差异（均p>0.05），所有匹配后标准化均数差<0.2，提示协变量平衡良好，仅受累半球与糖尿病状态的标准化均数差>0.1，其余均<0.1。匹配队列基线进一步与未匹配原始队列比较显示被排除患者神经缺损更重、上肢功能更差。
3.2. Changes of primary and secondary outcomes in matched cohorts：PSM后比较两组FTHUE-HK、BBS、mRS及NIHSS评分变化，ΔNIHSS（MD: ?0.1556; 95% CI: ?0.5225至0.2093; p=0.1695）、ΔFTHUE-HK（MD: ?0.2043; 95% CI: ?0.5386至0.1300; p=0.2003）、ΔBBS（MD: ?0.4550; 95% CI: ?4.2206至3.3107; p=0.8568）、ΔmRS（MD: 0.0602; 95% CI: ?0.1079至0.2283; p=0.4556）组间均无统计学显著差异，表明各结局的功能改善在两组间相当。
3.3. Multivariate linear regression results before and after propensity-score matching：多变量线性回归敏感性分析显示，PSM前经Bonferroni校正后认知状态、基线NIHSS、基线MoCA、基线FTHUE-HK两组差异显著；PSM后所有基线协变量无显著差异；完全校正模型中HBOT与ΔNIHSS无显著关联（β=0.14; 95% CI, ?0.18至0.46; p=0.3911），证实主要分析稳健。对匹配样本（n=166，每组83）基于ΔNIHSS观测组间差（δ=0.16, σ=1.19）及假定临床有意义差δ=2.0做统计效能评估，在双侧α=0.05下检测2分组间ΔNIHSS差的效能超94%，说明匹配样本量足以检测临床有意义的治疗效应。
3.4. IPW weighted regression results of primary and secondary outcomes in matched cohorts：对原始队列施IPW并加权线性回归显示，HBOT与NIHSS评分降低有统计学显著关联（β=?0.3428, p=0.0396）；而ΔFTHUE-HK（β=0.3920, p=0.122）、ΔBBS（β=1.3318, p=0.360）、ΔmRS（β=0.0205, p=0.793）均无显著关联。
3.5. Results of subgroup analysis in matched cohorts：以ΔNIHSS为结局的事后亚组分析显示，按疾病持续时间分层（14–30天、31–90天、91–180天）各组间交互作用不显著（p=0.7577）；按HBOT次数分层中，接受15–24次HBOT的患者ΔNIHSS改善更显著（MD=?0.4441, 95% CI: ?0.8363至?0.0518），25–40次组无显著获益（MD=0.2576, 95% CI: ?0.2238至0.7390），次数亚组交互作用显著（调整p=0.0044）。
讨论部分总结：研究人员先用PSM生成匹配队列以降低测量基线混杂，再用IPW对原始人群加权调整残留协变量不平衡；PSM在各功能结局上未显示HBOT显著获益，IPW识别到NIHSS有小幅度关联改善但法效存疑，因IPW易受未测量或未完成平衡协变量残留混杂影响，此微小获益应谨慎解释。HBOT疗效受治疗压力、次数、启动时机与卒中史等影响，本研究用1.8 ATA虽在临床常用范围但可能偏低致效应有限。动物实验提示缺血后数小时内2–3 ATA效果最佳，临床康复多用1.5–2.0 ATA；本研究中IPW示亚急性期至慢性期（14天至6个月）有微小NIHSS降低（β=?0.3428, p=0.040），但该改善远低于卒中幸存者NIHSS最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）2分，无临床转化意义。按发病后更窄区间分层亚组未见ΔNIHSS显著差异，提示在此恢复阶段内不同干预窗效应相对一致，无明确最优启动时间证据。关于次数，既往部分研究称30–32次或20–60次可能有益，本研究亚组却显示仅15–24次有显著神经改善，25–40次无，可能源于非随机分配的指示偏倚（重症或恢复慢者更易获更多次数）、高次数亚组样本小致估计不精及研究间压力、频次、时长等方案异质性大，且主要终点ΔNIHSS对HBOT诱导恢复的响应性可能不同于其他功能量表；因此不能将总次数单独视为跨研究生物剂量可靠替代。上肢功能方面HBOT未优于单纯标准康复，与既往不一致结果可能源于方案、评估工具及人群差异。mRS与平衡功能亦无显著改善，mRS作为总体残疾与独立性生活度量可能对康复细微变化不够敏感，平衡控制多因素及研究间人群与方案差异致结果冲突。研究局限性包括单中心致外推受限与机构选择偏倚、回顾性且无长期随访限制因果与耐久性评估、未系统收集术后用药与具体康复致残留混杂、评估工具对细微变化敏感度不足、无假HBOT对照难区分特异效应与安慰剂效应、样本量不足以细化压力/发病时间/次数等参数影响。
结论部分原文翻译：在该真实世界队列的亚急性期至慢性期卒中患者中，高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）与整体功能恢复的临床有意义改善无关。尽管加权分析识别出神经缺损有小幅但统计学显著的减轻，改善幅度远低于临床应用阈值。探索性亚组分析提示神经恢复可能随高压氧治疗次数而变化；然而，这些发现是初步的，并未改变主要分析的总体结论。鉴于本研究的回顾性性质，不能排除残留混杂，限制了对观察关联的因果解释。为解决这些局限并进一步阐明高压氧治疗在卒中康复中的作用，需要设计良好的前瞻性、随机假治疗对照试验。未来的研究应系统考虑合并用药与康复干预，探索多样的治疗剂量与方案，并整合客观生理生物标志物——如脑氧饱和度与基于MRI的灌注测量——以实现全面的疗效评估，并支持优化个体化高压氧治疗策略的开发。
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