《Journal of Taibah University Medical Sciences》：The key role of RANKL and OPG as molecular biomarkers in bone remodeling associated with different grafts regarding socket preservation: A systematic review
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临床医生采用牙槽嵴保存技术来对抗自然的骨重塑过程，这些技术涉及将移植材料放入拔牙窝以维持牙槽嵴尺寸并减少骨吸收。多种生物材料如自体移植物、同种异体移植物、异种移植物和异质移植物已被用于临床环境，其有效性在牙槽嵴保存中已作为独立材料或复合移植物进行了研究。这些移
临床医生采用牙槽嵴保存技术来对抗自然的骨重塑过程，这些技术涉及将移植材料放入拔牙窝以维持牙槽嵴尺寸并减少骨吸收。多种生物材料如自体移植物、同种异体移植物、异种移植物和异质移植物已被用于临床环境，其有效性在牙槽嵴保存中已作为独立材料或复合移植物进行了研究。这些移植物的物理和机械特性已明确，但研究人员仍缺乏对它们如何影响骨重塑的分子和细胞事件，特别是控制破骨细胞和成骨细胞活性的调节机制的全面理解。两种关键生物标志物在骨重塑过程中发挥重要作用：第一种是核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL），这是一种对破骨细胞活化、分化和存活必需的细胞因子，该生物标志物水平升高促进骨吸收；第二种是骨保护素（osteoprotegerin，OPG），作为RANKL的诱饵受体，通过与RANKL结合，阻止其与破骨细胞表面表达的核因子κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）相互作用，从而限制骨吸收细胞的发展并减少骨丢失。RANKL/OPG比值是骨转换平衡的关键指标，比值升高表明吸收活性增强，而比值降低表明有利于骨形成的成骨环境。许多临床和临床前研究评估了各种骨愈合框架中的RANKL和OPG，但尚未进行系统综述来整合关于它们在使用不同移植物的牙槽嵴保存中特定表达的证据。通过解决这些分子机制，临床医生可以选择移植物材料，同时考虑其结构完整性及其对骨愈合生化调节的影响。因此，本系统综述的目的是综合现有临床证据，比较不同移植材料下RANKL和OPG的表达谱，了解它们如何调节牙槽嵴保存中的骨愈合。此外，还确定了生物标志物水平变化与临床、影像学或组织学结果之间的可能相关性。据研究人员所知，这是首次系统综述全面评估RANKL和OPG生物标志物在拔牙后骨组织使用各种移植物的牙槽嵴保存技术中重塑过程的关键调节作用。
**Introduction**
临床医生采用牙槽嵴保存技术来对抗拔牙后自然的骨重塑过程，该技术涉及将移植物材料置入拔牙窝以维持牙槽嵴尺寸并减少骨吸收。多种生物材料，如自体移植物、同种异体移植物、异种移植物和异质移植物，已被用于临床，其有效性已作为独立材料或复合移植物进行了研究。这些移植物的物理和机械特性已明确，但研究人员仍缺乏对它们如何影响骨重塑的分子和细胞事件，特别是控制破骨细胞和成骨细胞活性的调节机制的全面理解。两种关键生物标志物在骨重塑过程中发挥重要作用：核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）是一种对破骨细胞活化、分化和存活必需的细胞因子，其水平升高促进骨吸收；骨保护素（osteoprotegerin，OPG）作为RANKL的诱饵受体，通过与RANKL结合，阻止其与破骨细胞表面表达的核因子κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）相互作用，从而限制骨吸收细胞的发展并减少骨丢失。RANKL/OPG比值是骨转换平衡的关键指标，比值升高表明吸收活性增强，比值降低表明有利于骨形成的成骨环境。本系统综述旨在综合现有临床证据，比较不同移植材料下RANKL和OPG的表达谱，并识别生物标志物水平变化与临床、影像学或组织学结果之间的可能相关性。
**Materials and Methods**
研究设计遵循2020年更新的PRISMA指南。纳入标准包括：人类或动物受试者接受拔牙并进行牙槽嵴保存技术；任何类型的骨替代材料作为干预；与无移植物或不同移植物类型进行比较；评估RANKL和/或OPG的表达水平或比值；临床和临床前研究；英文发表；无出版日期限制。排除标准包括：综述、未发表的论文、仅会议摘要、书籍章节、社论、短讯和病例报告；未使用移植物或仅使用生物制剂/膜；报告牙槽窝壁受损的病例；未评估RANKL/OPG或在骨组织以外检测分子标记（如龈沟液、唾液或血液）的研究。数据来源包括Embase、Medline、CINAHL、Scopus和Web of Science，检索日期为2025年6月3日，并辅以灰色文献手动检索。关键词分为三个领域：牙槽嵴保存、移植物和RANKL/OPG。研究选择由两名独立研究者进行，先筛选标题和摘要，再评估全文，分歧通过讨论解决。数据提取使用标准化表格，包括研究特征、干预细节、RANKL/OPG表达记录及其他变量。偏倚风险评估：非随机临床试验采用ROBINS-I V2工具，动物研究采用SYRCLE工具。证据确定性采用GRADE框架评估。由于纳入研究存在广泛异质性（研究设计、受试者、移植物类型、随访时间及数据报告格式不一致），未进行meta分析。
**Results**
**Study selection**：初始检索获得296篇文章，去除149篇重复后，筛选147篇标题和摘要，排除133篇，最终14篇进行全文筛选，再排除8篇，加上从其他来源识别的6篇，共纳入12项研究。研究者间一致性较高（Cohen's kappa值分别为0.781和0.904）。
**Study characteristics**：研究发表于2017年至2025年，包括1项临床试验和11项临床前模型。共评估437个拔牙位点。10项研究在前牙区（切牙）进行牙槽嵴保存，1项在后牙区（前磨牙），1项未明确牙位。移植物类型包括异种移植物、复合移植物、细胞基复合移植物和合成移植物。
**Xenograft**：三项研究使用异种移植物，共81个拔牙位点。珍珠牡蛎壳来源的碳酸钙（CaCO
3）移植物显著抑制RANKL表达（从第7天的8.00±1.00降至第21天的2.67±1.53，p=0.001），未测量OPG。蟹壳来源的羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）支架在第14天显示最低RANKL和最高OPG表达（p<0.001），数值未报告。牛源性异种移植物（Bio-Oss
?）在基因表达方面两组间无显著差异（p>0.05），但组织学显示移植物组编织骨形成增强。
**Composite graft**：六项研究使用复合移植物，共317个拔牙位点。辣木提取物联合脱矿冻干牙本质基质（demineralization freeze dried dentin matrix，DFDDM）在第21天显示RANKL降低（3.00±1.00）和OPG升高（26.33±0.52），RANKL/OPG比值为0.11（p<0.001）。壳聚糖联合牛骨异种移植物在第28天RANKL/OPG比值为0.61，OPG差异显著（p=0.01），RANKL无显著差异（p=0.22）。芒果提取物联合脱矿冻干牛骨异种移植物（demineralized freeze-dried bovine bone xenograft，DFDBBX）显示RANKL表达降低3.38倍（p=0.002），同时观察到最高成骨细胞数和最低破骨细胞数，以及NF-κB降低和骨形态发生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）升高。黑种草和蜂胶提取物联合牛骨移植物均显示最低RANKL和最高OPG表达（p=0.000），蜂胶组还显示RANKL与OPG的强负相关（r=-0.665，p<0.05）。辣木联合DFDBBX在第7天和30天显著抑制RANKL（p=0.000），未评估OPG。
**Cell-based composite graft**：两项研究使用干细胞，共24个拔牙位点。人脱落乳牙干细胞（stem cell from human exfoliated deciduous teeth，SHED）联合HA支架在第8周显示RANKL降低（4.80±1.30）和OPG升高（11.60±1.14），RANKL/OPG比值为0.41（p<0.001）。SHED联合碳酸盐磷灰石支架（carbonate apatite scaffold，CAS）在第7天显示类似结果，RANKL/OPG比值为0.41，且其他成骨标志物表达升高。
**Synthetic graft**：一项临床试验使用镁富集羟基磷灰石（magnesium enriched hydroxyapatite，MgHA）移植物，纳入15个人类拔牙位点。4个月后，RANKL和OPG基因均升高（OPG基因升高约7倍），但OPG蛋白降低约0.6倍，RANKL/OPG比值为1.88±1.24，RANKL蛋白差异显著（p=0.001），OPG蛋白无显著差异。组织学显示愈合组织良好，无炎症浸润，残留MgHA材料38.86%，新生骨16.50%。
**Quality assessment**：临床试验（Canullo et al., 2016）整体偏倚风险为“中度”，因选择性报告结果。动物研究使用SYRCLE工具，多数领域评为“不清楚”，但整体偏倚风险不严重，证据确定性评为“中等”。
**Discussion**
本系统综述首次评估不同移植物类型对RANKL和OPG表达的影响。异种移植物中，海洋来源的碳酸钙和蟹壳来源的HA支架显示出抑制RANKL、升高OPG的潜力，有利于骨重塑；而牛源性异种移植物（Bio-Oss
?）在分子水平上无显著变化，但组织学上促进编织骨形成，表明分子标记与组织学结果需结合分析。复合移植物中，辣木、壳聚糖、芒果、黑种草和蜂胶提取物联合骨移植物均显示出降低RANKL、升高OPG的趋势，RANKL/OPG比值小于1，提示成骨环境占优，其机制可能与抗氧化、抗炎和抗吸收作用有关。细胞基复合移植物（SHED联合支架）显著改善骨再生，RANKL/OPG比值为0.41，证实SHED的免疫调节和成骨诱导潜力。合成移植物（MgHA）导致RANKL/OPG比值升高（1.88），并伴有持续重塑迹象，可能与基因表达与蛋白翻译之间的滞后有关，且残留移植物比例较高。本综述的局限性包括语言限制（仅英文）、部分研究数据缺失、多数为动物模型，限制了直接临床转化。
**Conclusions**
尽管存在局限性，复合移植物可能对牙槽嵴保存具有潜在益处，其通过调节RANKL/OPG轴影响骨重塑过程。然而，当前证据不足以明确建立其优于其他移植物方法的优势。同样，RANKL/OPG比值作为预测拔牙后位点骨再生潜力和吸收活性的生物标志物的可靠性仍不确定。因此，应谨慎解释结果，需要进一步的高质量临床研究来阐明这些分子生物标志物的临床相关性。
**Registration and protocol**
纳入和排除标准及分析方法已在注册方案中记录（PROSPERO ID: CRD420251046255）。方案调整过程中，标题从仅关注自体牙本质移植物扩展为包括不同移植物类型，但核心目标和方法未改变。
