《Journal of Sport and Health Science》：CXCL2 is a modifiable driver of sarcopenic inflammation attenuated by exercise in older women: Integrated transcriptomic and experimental evidence
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摘要
背景：肌少症（sarcopenia）是一种进行性肌肉耗损性疾病，其发生部分由慢性炎症驱动；然而，在人体中促成功能衰退的特异性炎症介质及其对运动的应答仍缺乏明确界定。
方法：研究人员分析了公开的核糖核酸（RNA）数据集，以鉴定与衰老和运动相关的炎症通路
摘要
背景：肌少症（sarcopenia）是一种进行性肌肉耗损性疾病，其发生部分由慢性炎症驱动；然而，在人体中促成功能衰退的特异性炎症介质及其对运动的应答仍缺乏明确界定。
方法：研究人员分析了公开的核糖核酸（RNA）数据集，以鉴定与衰老和运动相关的炎症通路。此外，通过2项人体研究对候选因子进行了验证。并进一步结合细胞与动物实验，以解析肌肉萎缩、损伤以及运动模拟治疗（exercise-mimetic therapies）中的机制性应答。
结果：在人体数据集中，C-X-C基序趋化因子配体2（CXCL2）被鉴定为显著的年龄相关且对运动有应答性的炎症因子。在老年人中，血浆CXCL2水平随肌少症严重程度升高而增加，并与基于SPS界定的功能损伤呈相关（r = 0.6472，p = 0.0003）。在为期48周的人体干预中，结构化运动显著改善了力量、活动能力和耐力，并明显降低了循环CXCL2（p < 0.0001）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（p < 0.0001）水平。相反，非运动组个体出现进行性功能下降并伴细胞因子水平升高。此外，老龄小鼠骨骼肌中的Cxcl2表达上调，且可被肌肉萎缩或损伤诱导（p = 0.0082）。相对地，运动模拟刺激与急性耐力运动可抑制Cxcl2表达（p = 0.0148，p = 0.0072）。重要的是，阻断CXCL2–CXCR2信号可减弱地塞米松诱导的萎缩标志物Fbxo32（p = 0.0336，0.0127，0.0061）和Trim63（p = 0.0296，00160，0.0042）表达。
结论：由全年临床运动干预的人体证据，并结合转录组学、细胞及动物实验支持，CXCL2被鉴定为连接衰老与肌肉萎缩的可调控炎症介质。运动对CXCL2的一致性抑制，以及通过抑制CXCR2减轻萎缩信号，表明CXCL2–CXCR2轴是缓解肌少症的一个有前景靶点。
该文发表于《Journal of Sport and Health Science》，围绕“炎症性衰老”与肌少症的交叉机制展开，核心问题是：尽管慢性低度炎症已被认为参与老年骨骼肌质量、力量和功能下降，但究竟哪些具体炎症介质在人体中与肌少症严重程度和功能受损密切相关、且能够被运动有效调节，仍不清楚。现有研究已提示CXC趋化因子家族参与中性粒细胞募集、核因子κB（NF-κB，炎症转录调控因子）信号放大以及免疫—肌肉通讯，但在衰老相关肌肉分解重塑中，哪一个成员具有关键驱动作用、又是否构成运动干预的分子靶点，尚缺乏系统证据。因此，开展本研究的意义在于从人群、组织、细胞和动物多个层面识别可调控的炎症驱动因子，为肌少症的机制阐释和干预策略开发提供依据。
研究人员采用整合式研究框架，首先对多个公开RNA测序数据集进行无偏转录组分析，覆盖衰老、运动训练、身体不活动、微重力以及肌少症状态等情境；随后在老年女性人群中进行横断面与48周纵向运动干预研究，并以细胞萎缩模型、小鼠衰老模型、坐骨神经压砸损伤模型及急性耐力运动模型进行机制验证。研究最终指出，CXCL2是与年龄相关、对运动具有应答性、并与肌少症功能损害密切相关的炎症因子；其在衰老、损伤及萎缩环境中上调，而在运动或运动模拟刺激下被抑制；进一步地，阻断其受体CXCR2可减弱肌肉萎缩相关分解代谢基因的激活。该结论使CXCL2–CXCR2信号轴成为肌少症干预的重要候选靶点，也为运动改善老年肌肉健康提供了可解释的分子基础。
本研究主要采用以下关键技术方法：其一，利用NCBI Gene Expression Omnibus公共RNA测序队列开展差异表达基因（DEGs）分析、基因本体（GO）注释及热图可视化；其二，在釜山国立大学伦理批准下纳入>65岁老年女性队列，依据亚洲肌少症工作组2019（AWGS 2019）标准分层，并实施48周中等强度游泳有氧干预，结合双能X线吸收法（DXA）、握力、6 m步速和老年体适能测试（SFT）评估；其三，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测循环CXCL2、CXCL1和TNF-α；其四，使用L6与C2C12肌管萎缩模型、qPCR、小鼠急性跑台运动及坐骨神经压砸模型，并以AZD-5069药理阻断CXCR2开展机制分析。
以下结合原文结果小标题，对论文主体内容进行浓缩解读。
3.1. CXCL2 is an aging-associated exercise-responsive candidate gene
研究人员首先通过公开转录组数据寻找与肌少症相关的候选炎症因子。结果显示，在衰老、运动训练、微重力失用及肌少症相关数据集中，CXCL及其受体CXCR家族在本体注释分析中持续富集，提示CXC趋化因子轴在肌少症相关生理过程中反复出现。进一步比较个体基因分布时，CXCL1和CXCL2被筛选为潜在标志物，其中CXCL/CXCR家族成员及其炎症下游靶基因在运动训练后总体呈下降趋势。该部分通过多数据集整合证明，CXCL2具备“与年龄相关”“与肌肉丢失相关”“对运动有反应”三重特征，因此被确立为后续重点分析对象。
3.2. Plasma levels of CXCL1, CXCL2, and TNF-α increase with sarcopenia severity
在人群验证阶段，研究人员检测了按AWGS 2019标准分为对照、可能肌少症和肌少症的老年受试者血浆炎症因子水平。结果表明，CXCL1、CXCL2和TNF-α均随肌少症严重程度增加而逐步升高，且组间差异具有统计学意义。与其他因子相比，CXCL2不仅升幅更明显，还与基于SPS的肌少症严重程度评分呈强正相关，提示其与功能障碍之间关系更为紧密。与此同时，在老龄小鼠胫前肌中，Cxcl2 mRNA表达亦高于年轻小鼠，说明这一变化并非仅见于循环系统，也存在于骨骼肌组织层面。该部分证据表明，CXCL2既可反映肌少症严重程度，又具有跨物种一致的衰老相关上调特征。
3.3. Exercise-mimetic stimulation suppresses Cxcl2 expression and counteracts atrophy-associated signaling
为判断CXCL2是否参与肌肉萎缩过程并对运动样刺激敏感，研究人员构建了分化L6肌管地塞米松诱导萎缩模型。qPCR结果显示，萎缩经典标志基因Fbxo32与Trim63显著升高，同时Cxcl2也明显上调；在C2C12肌管中，地塞米松同样引起肌管直径下降及相似分子改变，说明该表型具有可重复性。随后，研究人员在小鼠坐骨神经压砸损伤模型中观察到失神经相关肌纤维缩小，并检测到损伤肌肉中Cxcl2表达升高，支持其在损伤诱导炎症重塑中被激活。进一步通过咖啡因和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR，AMPK激活剂）模拟运动相关Ca
2+与代谢信号，结果发现二者均可改善肌生成相关信号、降低Fbxo32和Trim63，并抑制Cxcl2表达。最后，在体急性耐力运动也可下调小鼠骨骼肌Cxcl2。该部分说明，Cxcl2不是静态伴随指标，而是在萎缩与修复过程中动态变化、且可被收缩相关信号逆转的炎症介质。
3.4. Long-term exercise improves physical function and mitigates functional decline in older adults
在48周老年女性运动干预中，研究人员比较了运动组与非运动组在不同肌少症分层下的体能变化。结果显示，非运动组在下肢力量、上肢力量、柔韧性、敏捷/动态平衡及有氧耐力等多个维度均出现不同程度下降；相反，运动组几乎在全部体适能指标上获得改善，包括30 s坐站测试、30 s屈臂测试、坐位体前屈、8-foot up-and-go和2 min踏步测试等，其中耐力和敏捷性改善尤为明显。尽管48周内DXA测量的四肢骨骼肌量未见显著变化，但功能表现整体朝有利方向发展。该部分证实，长期结构化有氧运动能够有效减缓甚至逆转老年女性特别是肌少症和可能肌少症人群的功能衰退。
3.5. Exercise intervention reduces circulating inflammatory cytokine levels in older adults
在观察到显著功能获益后，研究人员进一步分析循环炎症因子变化。结果显示，非运动组中CXCL2和TNF-α在48周内继续随肌少症程度加重而上升，提示缺乏运动时炎症负担持续累积；而运动组各层级受试者的CXCL2和TNF-α均显著下降，其中CXCL2下降幅度最大，且在可能肌少症和肌少症受试者中降低至接近甚至低于部分运动对照者水平。该结果与功能改善形成对应关系，说明运动不仅改善体能，也同步减轻系统性炎症。由此，CXCL2可被视为追踪训练相关肌肉健康恢复状态的潜在分子读出指标。
3.6. Pharmacological inhibition of CXCL2 signaling attenuates muscle atrophy
为进一步验证CXCL2是否具有功能性致萎缩作用，研究人员在地塞米松处理后的分化L6肌管中加入CXCR2选择性拮抗剂AZD-5069。结果发现，AZD-5069并不改变Cxcl2本身的mRNA表达，这说明其作用位于配体产生之后的受体信号环节；但该药物能够显著降低Fbxo32和Trim63表达。该发现意味着CXCL2–CXCR2轴并非单纯反映炎症状态，而是实质参与了肌肉分解代谢转录程序的激活。由此，CXCR2阻断所产生的抗萎缩效应，为将这一信号轴作为药物干预靶点提供了直接依据。
讨论部分的核心在于整合上述多层证据，明确CXCL2在肌少症中的定位。研究人员指出，CXCL2之所以值得关注，在于其在衰老、失用、损伤和肌萎缩等多种情境下持续升高，并与NF-κB介导的分解代谢、炎症放大及中性粒细胞持续滞留等过程具有生物学一致性。与传统仅将炎症因子视为疾病伴随现象不同，本研究借助药理阻断实验提示CXCL2–CXCR2信号参与了萎缩基因程序的上游调控。与此同时，长期运动在人体中同步带来功能获益与CXCL2下降，而急性耐力运动及细胞层面的运动模拟也可抑制Cxcl2表达，从而将其定位为“可被运动调节的炎症驱动因子”。作者也指出研究存在边界，包括细胞因子检测样本量较小、血浆CXCL2的细胞来源尚未区分、CXCR2亦可结合其他配体如CXCL1，以及缺乏肌肉特异性CXCL2或CXCR2体内敲除模型等，因此后续仍需更大规模和更强因果性的研究加以完善。
研究结论部分可译为：本研究鉴定CXCL2为一种与年龄相关肌肉萎缩有关、且对运动具有应答性的炎症因子。总体而言，本研究为开发以运动为基础及以药物为基础、靶向CXCL2–CXCR2信号以预防或治疗肌少症的策略提供了机制学基础。
