综述：雌激素的主控开关：NFκB-NLRP3、SIRT1-HMGB1与TLR4三联体在衰老及神经退行性疾病中的脑保护作用

《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Estrogen’s Master Switch: NFκB-NLRP3, SIRT1-HMGB1, and TLR4 Triad Tamed for Brain Rescue in Ageing and Neurodegeneration

　　摘要：雌激素作为一种多效性类固醇及神经内分泌调节剂，可通过针对炎症与代谢异常这一共同问题，来延缓大脑老化进程并抑制神经退行性变。雌激素受体介导的神经细胞信号传导可降低TLR4介导的免疫激活及NF-κB的活化，从而阻止NLRP3炎性小体的形成以及促炎细胞因子的释放。同时，雌激素能提升SIRT1的活性，恢复代谢与表观遗传平衡，还能抑制HMGB1的乙酰化、转移、细胞外释放以及应激反应通路的激活。通过对TLR4-NFκB-NLRP3和SIRT1-HMGB1这两个分子通路的双重调控，雌激素可减轻慢性神经炎症，维持神经元结构完整性与代谢稳定性，进而延缓由炎症驱动的大脑老化。这表明雌激素及其衍生的类固醇调节剂有望成为逆转认知功能加速老化及神经退行性疾病的治疗候选药物。然而，目前仍存在一个重要研究缺口，即尚未从系统层面探讨神经类固醇作为多靶点调节因子在调控先天免疫与代谢信号网络中的作用。TLR4-NFκB-NLRP3炎性小体通路与SIRT1-HMGB1代谢表观遗传调控通路之间的相互作用机制，以及它们如何共同维持大脑稳态并影响神经退行性变，至今尚未得到充分研究。尽管有大量证据表明这两大通路之间存在双向交互作用，且这种交互作用会引发持续性的神经炎症、免疫代谢功能障碍及细胞衰老，但目前相关研究往往是对这些通路进行孤立分析。本综述整合了分子内分泌学、生物化学、临床前模型以及临床研究中的证据，旨在构建一个具有机制完整性且具备实际治疗应用价值的框架，该框架将内分泌、代谢与免疫靶点有机结合，为应对复杂的炎症驱动型大脑老化问题提供理论基础，同时也为未来寻找分子靶点以及开发具有类固醇模拟作用的疾病修饰干预措施铺平道路。

引言：大脑老化加速、炎症反应以及神经退行性疾病的发生，均与内分泌失调、代谢失衡以及持续的先天免疫激活密切相关，因此这些疾病属于内分泌与免疫相互作用范畴[1]。这类疾病的形成涉及多种细胞、分子、内分泌及炎症相关通路，包括NF-κB驱动的NLRP3炎性小体活化、SIRT1与HMGB1之间的氧化还原及乙酰化失衡，以及TLR4介导的免疫激活过程[2]。这些因素会导致神经炎症加剧、代谢压力增加以及神经元功能受损。当上述三大通路无法正常发挥作用时，就会加速神经元损伤，激活小胶质细胞，进而形成有害的神经毒性信号循环，最终导致老年人以及阿尔茨海默病和帕金森病患者出现认知功能下降[3]。雌激素是一种内源性、多效性的细胞、分子及神经内分泌调节因子，能够影响上述致病通路中的三个关键环节[4]。雌激素受体（ERα、ERβ和GPER）可通过抑制NF-κB的转录及NLRP3炎性小体的形成，来调节免疫与代谢相关的信号传导，进而减少IL-1β的生成、避免细胞凋亡样死亡以及降低小胶质细胞的活化水平[5]。雌激素可诱导SIRT1活性上升，从而增强线粒体功能、维持氧化还原平衡并提高神经元存活率，同时抑制HMGB1的乙酰化、使其不易转移到细胞质中或释放到细胞外，进而强化抗炎作用。此外，雌激素还能抑制依赖TLR4的先天免疫信号传导，降低上游的炎症激活程度，打破维持神经炎症的反馈循环[6]。雌激素可抑制TLR4-NFκB信号通路，恢复SIRT1介导的代谢调控功能，从而使神经免疫环境从促退行性状态转变为具有神经保护作用的状态[7]。雌激素通过两种互补的信号传导机制发挥其生物学效应，这两种机制在受体定位、时间动态特征及下游分子事件方面存在差异。不过，这两种通路最终都会作用于神经炎症、细胞代谢及神经元存活等核心过程，而这些过程正是雌激素发挥神经保护作用的关键所在[8][9]。传统的核基因组信号传导机制依赖于核内雌激素受体（ER-α、ER-β）在配体作用下引发的转录调控。当17β-雌二醇与这些受体结合后，它们会形成二聚体，转移到细胞核中，然后与目标基因启动子区域的雌激素反应元件直接结合[10]。另一种信号传导机制则是，与配体结合的雌激素受体不直接与DNA结合，而是通过与其他转录因子（尤其是NF-κB和促IL-1β因子）相互作用，间接调控转录过程，这种机制被称为“非雌激素反应元件介导的基因组信号传导”。基因组信号传导能够长期抑制炎性小体相关基因的转录表达，同时上调或诱导具有抗炎及抗氧化作用的基因，如SIRT1，从而持续发挥抑制神经炎症的作用。而非基因组信号传导则起源于神经元膜或细胞质中，涉及ER-α/ER-β及GPER/GPR30受体，能够快速激活细胞质中的激酶级联反应，使核内的雌激素受体发生磷酸化，进而提升其转录活性，并招募共激活因子及第二信使[11]。这种快速且起源于细胞膜的信号传导机制能够立即起到细胞保护作用，它可以通过阻止NLRP3炎性小体的形成、缓解线粒体压力（通过激活PI3K/Akt和AMPK通路）、快速降低TLR-4的敏感性、抑制MyD88因子的招募以及阻断NF-κB的激活，从而减弱先天免疫反应。相反，基因组层面信号传导因子的上调，比如GPER本身的活性增强，又会进一步放大非基因组层面的信号反应。因此，这种双向的基因组与非基因组信号通路之间的相互作用，既能够实现快速的神经保护，又能维持长期的保护效果。本综述的独特之处在于，它不仅将雌激素视为一种具有神经保护作用的激素，还将其看作是连接免疫与代谢治疗靶点的核心内分泌整合因子。本研究重点探讨了雌激素受体介导的信号传导对代谢稳定性（SIRT1-HMGB1通路）、炎性小体活化（NF-κB-NLRP3通路）以及炎症激活（TLR4通路）的影响，相关证据来源于分子生物学、细胞生物学及临床前研究模型。这种以三大通路为核心视角的研究思路，将雌激素信号传导视为一种能够改变疾病进展进程的治疗性机制，而非仅仅是一种用于缓解症状或提供辅助治疗的手段[12]。鉴于雌激素信号传导具备整合内分泌、代谢及免疫调控功能的能力，因此研发选择性雌激素受体调节剂、针对大脑的特殊雌激素类似物，以及利用这一机制同时降低全身副作用的联合疗法，都具有充分的合理性[13]。总而言之，雌激素通过调控NF-κB-NLRP3/SIRT1-HMGB1/TLR-4这一系列通路，为预防大脑老化及神经退行性疾病提供了具有潜在治疗价值且较为稳健的理论基础。利用这一内分泌与免疫相互作用的机制，或许有助于开发出能够针对神经退行性疾病进展中的炎症及代谢异常问题的新一代治疗靶点[14]。这些研究发现进一步凸显了雌激素在调控神经炎症方面的多重作用，也为理解一种新的、全面的神经炎症综合征提供了重要的机制学依据，有助于制定个性化的雌激素治疗方案[9]。这些研究结果还表明，针对与神经内分泌、神经代谢、神经免疫、神经退行性疾病以及运动神经元疾病相关的病症，使用具有雌激素受体特异性作用的药物在激素替代疗法中可能具有显著益处，同时也再次强调了雌激素受体信号通路在调控大脑巨噬细胞活性中的关键作用[15]。本文建议今后开展的研究应按照性别、年龄、激素水平及炎症标志物对受试者进行分类，以此降低使用雌激素类治疗药物所带来的风险[16]。本综述提出了一种全新的整体性框架，该框架将雌激素通过ERα/β受体发挥的抗炎作用，与其对NLRP3/TLR4通路的抑制作用以及对于衰老大脑中线粒体能量代谢功能的改善作用联系起来。它强调了雌激素浓度梯度如何影响小胶质细胞的极化状态，进而防止神经炎症级联反应的产生[9]。本研究阐述了雌激素是如何抑制包括NF-κB、NLRP3炎性小体、SIRT1-HMGB1通路以及TLR4-MyD88通路在内的多种细胞内信号传导途径的，而这些通路正是导致女性衰老大脑中出现神经炎症的原因。此外，本研究还总结了雌激素在微胶质细胞、神经元、星形胶质细胞以及线粒体中发挥的具有细胞特异性的神经保护作用。我们首次提出，雌激素水平的下降会充当“临界点”，进一步加剧NF-κB、NLRP3、TLR4及HMGB1驱动的神经炎症，从而导致女性衰老大脑中出现脑血管衰老现象[5][17]。尤其重要的是，本研究针对当前在药物开发领域中缺乏针对特定靶点的转化研究这一问题，深入分析了雌激素如何调控上述三大通路，从而为药物研发提供新思路。它重点探讨了选择性雌激素受体调节剂、针对大脑特异性的雌激素类似物以及各种联合治疗策略的新应用前景，这些策略既符合精准医疗的发展理念，又能有效降低全身性不良反应的风险[18]。通过将内分泌生物学与免疫代谢领域的药物研发工作相结合，本研究解决了内分泌、代谢及免疫因素介导的衰老相关疾病及神经退行性疾病研究中存在的重大概念性与转化研究方面的空白[19]。

文献检索策略与研究筛选：我们在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science以及Google Scholar这四个主要的电子数据库中进行了全面的数据检索。初步检索范围为2015年1月至2026年6月期间发表的文章，旨在获取最新的机制研究进展以及新兴的治疗策略相关内容。不过，那些在2015年之前发表的、为雌激素神经生物学、炎性小体生物学以及神经免疫调控领域奠定基础的重要研究文献，也已被纳入分析范围。

雌激素对多种细胞内及分子层面的神经内分泌炎症信号传导通路的调控作用：雌激素能够抑制NF-κB-NLRP3通路，调节SIRT1-HMGB1通路，并调控TLR4信号通路，从而为男性和女性提供神经保护作用。在这些通路中涉及的分子机制，包括雌激素受体、下游激酶、转录靶标以及炎性小体组成成分，在男女两性中的功能基本一致，大量实验研究也证实了这种神经保护作用的性别一致性[20]。在外源性雌二醇注射或选择性雌激素受体激动剂治疗的作用下，雄性啮齿动物模型中也出现了神经保护效应。

将“炎症衰老”与“神经退行性疾病”之间的复杂相互作用联系起来：NFκB–NLRP3–HMGB1–TLR4这一网络被视作一个关键的“炎症衰老核心”，它将代谢压力、错误折叠蛋白质的聚集以及屏障功能受损等因素与神经元退化联系在一起[60]。研究强调，雌激素对这一核心通路的调控机制，是连接性别差异、更年期现象以及患阿尔茨海默病、血管性认知障碍和术后认知功能下降风险之间的重要纽带[61]。本综述认为，雌激素与SIRT1之间的信号传导机制是调控这一过程的关键因素。

将“神经炎症”与“神经递质平衡紊乱”之间的复杂相互作用联系起来：雌激素作为一种具有神经活性的类固醇，会影响调控神经元功能的各类神经递质系统，比如5-羟色胺能、多巴胺能和谷氨酸能信号通路，同时也会影响学习、记忆、情绪调节、奖赏机制以及性行为等认知功能[65]。NF-κB通路以及NLRP3炎性小体活化等神经炎症信号传导途径，会通过释放IL-1β和TNF-α等细胞因子，破坏神经递质之间的平衡，进而引发神经炎症。

雌激素在神经元细胞中的特异性调控作用：雌激素受体可能分布在整个中枢神经系统内，包括负责高级功能的大脑区域，如内侧前额叶皮层、海马体、下丘脑以及边缘系统[75]。这些受体不仅存在于神经元中，也存在于胶质细胞中，包括小胶质细胞、星形胶质细胞以及少突胶质细胞。此外，雌激素受体在细胞内的线粒体等细胞器中也有存在，这说明它们在调控大脑的能量代谢方面发挥着重要作用。

雌激素在阻止大脑老化加速及神经退行性疾病方面的治疗意义：雌激素通过ERβ和GPER信号通路抑制神经炎症信号传导 cascades，这是其发挥抗脑老化及抗神经退行性疾病作用的核心机制。在更年期之后，通过选择性雌激素受体调节剂或植物雌激素来靶向调控雌激素相关通路，或许可以通过保护少突胶质细胞的活性及髓鞘的完整性，显著降低女性患阿尔茨海默病的风险[9][115]。雌激素还能增强机体的抗氧化防御能力（例如通过激活Nrf2通路）、促进线粒体生成（通过激活PI3K/Akt和PGC-1α通路），以及提升神经营养因子的水平。

结论与未来展望：雌激素作为一种神经调节剂及免疫代谢整合因子，能够在保持中枢神经系统功能处于正常生理范围内的同时，有效控制慢性神经炎症的发生[119]。本综述汇总了现有证据，表明无论是在体外还是在大脑的类固醇合成组织中产生的17β-雌二醇，都能在微胶质细胞、神经元、星形胶质细胞、线粒体以及少突胶质细胞中发挥具有细胞特异性的神经保护作用，进而调控认知功能、情绪状态、记忆能力以及神经血管系统的健康状况。

缩写说明：
•AD：阿尔茨海默病
•ALS：肌萎缩侧索硬化症
•AMPK：AMP激活的蛋白激酶
•APOE1：载脂蛋白E1
•ASC：含有CARD结构的凋亡相关斑点蛋白
•ATF4：激活转录因子4
•ATP：三磷酸腺苷
•Bcl：B细胞淋巴瘤相关蛋白
•BDNF：脑源性神经营养因子
•CD：分化群集抗原
•CNS：中枢神经系统
•COX2：环氧化酶2
•CREB：环腺苷酸反应元件结合蛋白
•DAMP：损伤相关分子模式
•DNA：脱氧核糖核酸

资金来源：作者声明本项研究未获得任何资助。

致谢：作者感谢印度化学品与肥料部下属的制药部门所提供的必要研究设施支持。

作者声明：本项研究不存在任何资金来源。

CRediT作者贡献说明：
Dube Aakash Arwind：可视化处理、资源准备、方法设计、数据整理。
V. Ravichandiran：可视化处理、研究指导、资金筹集。
Sanjiv Singh：研究指导。
Vipan Kumar Parihar：可视化处理、结果验证、研究指导、项目管理工作、资金筹集、定量分析、概念构思。
Ambika Shandilya：论文撰写与编辑、初稿撰写、可视化处理、方法设计、实验研究、定量分析、数据整理、概念构思。
Chander Kant Giri：

利益冲突声明：作者声明自己不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢：作者再次感谢印度化学品与肥料部下属的制药部门所提供的必要研究条件支持。

Ambika Shandilya | Chander Kant Giri | Dube Aakash Arwind | V. Ravichandiran | Sanjiv Singh | Vipan Kumar Parihar
印度比哈尔邦哈吉普尔市，国家药品教育与研究学院药理学与毒理学系，邮编844102