先天性低促性腺激素性性腺功能减退症谱系：一家三级儿科中心的30年经验

《Clinical Endocrinology》：The Spectrum of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism: A 30-Year Experience at a Tertiary Paediatric Centre

　　

先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）是一组罕见的促性腺激素缺乏性疾病，可孤立存在或作为多种垂体激素缺乏症（MPHD）的一部分。研究人员旨在描述在澳大利亚一家三级儿科中心30年间CHH的表现、诊断和管理实践的谱系。这是一项回顾性队列研究，研究对象为1994年1月至2024年12月期间在Westmead儿童医院就诊的CHH患者（n=96，66%为男性），按诊断亚型分类：Kallmann综合征（KS）、嗅觉正常型低促性腺激素性性腺功能减退症（normosmic HH）、MPHD和其他综合征（包括CHARGE）。结果：在KS患者中（n=31，87%为男性），最常见的表现特征是小阴茎和/或隐睾（45%）或青春期延迟（45%），有两个就诊年龄高峰：0.6 [IQR 0.3–0.8] 岁和14.6 [11.5–15.7] 岁。MPHD患者（n=23，52%为男性）中有52%表现为新生儿低血糖。按诊断亚型（KS、MPHD和其他综合征）分层的合并症包括听力障碍（10%、4%、100%）、视力障碍（7%、17%、77%）、心脏异常（3%、9%、77%）和智力障碍（13%、26%、46%）。在1995–2009年期间，32%的患者接受了基因检测，而在2010–2024年期间，这一比例为66%。在检测的患者中，61%发现了与低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）相关的致病基因变异，包括CHD7（n=10）、ANOS1（n=4）和FGFR1（n=3）。男性患者开始青春期诱导的平均年龄为14.1±1.6岁，使用睾酮（n=27口服；14肌内注射；1皮下注射）或促性腺激素（n=5）；女性患者开始青春期诱导的平均年龄为14.6±1.8岁，使用雌二醇（n=21口服；8经皮贴剂）±孕酮。结论：CHH是一组异质性疾病，根据诊断亚型，相关合并症的患病率不同。研究数据强调了CHH的儿科特异性表现模式，在KS中，男性就诊年龄呈双峰分布，女性就诊率低且诊断延迟。尽管过去三十年在遗传学方面取得了进展，但在儿科年龄组CHH的诊断和治疗方面仍有进一步研究的空间。

先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism, CHH）是一组罕见的促性腺激素缺乏性疾病，可由促性腺激素释放激素（GnRH）合成或释放缺陷引起，孤立存在或作为多种垂体激素缺乏症（Multiple Pituitary Hormone Deficiencies, MPHD）的一部分。目前临床存在以下问题：诊断常延迟至青春期后期或成年期，尤其是女性患者因缺乏婴儿期警示体征（如小阴茎和隐睾）而更易漏诊；在青春期内，CHH与体质性生长和青春期延迟（Constitutional Delay of Growth and Puberty, CDGP）的鉴别诊断困难；遗传检测虽可提供病因诊断，但仅21%-51%的患者获得明确遗传学诊断；促性腺激素治疗在儿科青春期诱导中的应用缺乏高质量循证依据。为此，研究人员开展了一项为期30年的回顾性队列研究，旨在描述澳大利亚一家三级儿科中心CHH的临床表现、诊断和管理实践谱系，阐明儿科特异性表现模式，并评估诊断与治疗实践随时间的变化。该研究发表在《Clinical Endocrinology》。

研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入1994年1月至2024年12月在澳大利亚Westmead儿童医院内分泌科就诊的96例CHH患者（66%为男性），通过诊断编码和自由文本搜索从电子数据库（Endocrine Patient Management System）中筛选，并复核医疗记录确认诊断。数据提取包括临床特征、生化指标、骨龄X线、磁共振成像（MRI）结果、遗传检测结果及家族史。统计分析采用SPSS 25，使用t检验、Wilcoxon秩和检验、ANOVA、Kruskal-Wallis检验和卡方检验比较组间差异。

**3.1 Clinical Presentation（临床表现）**
通过分析96例患者的人口学和初诊症状，研究人员发现CHH的中位就诊年龄为6.0岁[IQR 0.5–14.2]。Kallmann综合征（KS）患者呈现双峰分布：39%在婴儿期（中位年龄0.6岁）因小阴茎和/或隐睾就诊，其余在青春期（中位年龄14.6岁）因青春期延迟就诊。MPHD患者多在婴儿期（中位年龄3.5个月）因新生儿低血糖（52%）或黄疸就诊。女性仅占34%，除MPHD外，其他亚型女性诊断年龄显著晚于男性。合并症方面，KS患者中嗅觉缺失（81%）、联带运动（17%）常见；其他综合征（如CHARGE）中听力障碍（100%）、视力障碍（77%）、心脏异常（77%）和智力障碍（46%）患病率最高。

**3.2 Investigations（检查）**
通过MRI和遗传检测，研究人员发现64例患者中49例MRI异常，最常见为垂体/垂体柄发育不良或异位后叶（31%），其次为内耳结构异常（20%）和嗅球/嗅沟缺失（19%）。36例患者接受遗传检测，61%（22/36）发现与低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）相关的致病基因变异，主要包括CHD7（n=10）、ANOS1（n=4）和FGFR1（n=3）。KS患者中58%检出致病变异，MPHD患者中检出率较低。动态刺激试验（如GnRH激动剂）显示，79%的受试者黄体生成素（LH）峰值<4IU/L，卵泡刺激素（FSH）反应变异较大。

**3.3 Clinical Progression and Management（临床进展与管理）**
63例男性患者中，46%在婴儿期接受短程肌内注射睾酮治疗小阴茎。46例男性接受青春期诱导，平均起始年龄14.1±1.6岁，最常用口服十一酸睾酮（59%），末次随访时最常用肌内注射睾酮酯（43%）；5例（11%）在2023年12月后接受促性腺激素治疗。29例女性接受青春期诱导，平均起始年龄14.6±1.8岁，最常用口服戊酸雌二醇（59%），末次随访时79%使用口服雌孕激素联合制剂；2010–2024年期间，83%女性初始使用经皮雌二醇贴剂。

**3.4 Evolution of Clinical Practice（临床实践演变）**
按时间分层（1980–1994、1995–2009、2010–2024），MRI检查率从24%升至91%，遗传检测率从0%升至66%。中位就诊年龄在最近时间段（2010–2024）为9.8岁，较早期（1.6岁）更晚，这可能反映转诊模式变化而非诊断延迟改善。

讨论部分指出，CHH的儿科特异性表现模式为婴儿期双峰高峰（尤其在KS中）和女性诊断不足提供了新证据。合并症的高患病率（如智力障碍）提示需多学科管理。遗传检测率提高但仍有约40%患者无遗传学诊断，且在MPHD中检测率较低。促性腺激素治疗在青春期诱导中的应用虽增加，但缺乏长期随机对照试验数据，需进一步研究。结论：CHH在三级儿科中心的表现谱系多样，尽管30年来诊断和治疗取得进展，但女性患者诊断不足且延迟，婴儿期男性患者为早期干预研究提供了机会。未来需关注遗传学诊断和促性腺激素治疗的循证方案。