针对SLC1A5介导的谷氨酰胺代谢可克服卵巢癌对PARP抑制剂的耐药性

《Cell Death & Disease》：Targeting SLC1A5-mediated glutamine metabolism overcomes PARP inhibitor resistance in ovarian cancer

　　

摘要

聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂（PARPi），如奥拉帕利，显著改善了卵巢癌的治疗效果；然而，治疗耐药性仍然是一个重大的临床难题。本研究发现，PARPi耐药的卵巢癌细胞中谷氨酰胺代谢水平上升，并确定谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5是这种代谢适应的关键介质。抑制SLC1A5可提高卵巢癌细胞对奥拉帕利的敏感性，这一效应在体外和体内实验中均得到验证。从机制上讲，我们发现去泛素化酶USP14通过去除K48连接的多聚泛素链，直接与SLC1A5相互作用并使其稳定，从而增强谷氨酰胺的摄取，促进谷胱甘肽的合成，减轻氧化应激，并激活mTORC1通路。这种代谢重编程提升了DNA损伤修复能力，进而导致了PARPi耐药性的产生。值得注意的是，在患者来源的异种移植模型中，SLC1A5抑制剂V-9302与奥拉帕利联合使用可协同抑制肿瘤生长。总体而言，我们的研究发现了USP14–SLC1A5轴作为PARPi耐药性的新调控因子，同时表明针对谷氨酰胺代谢的策略有望成为克服卵巢癌PARPi耐药性的有效治疗方法。