布加替尼在健康志愿者与癌症患者中的生理药代动力学模型

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Brigatinib in Healthy Volunteers and Patients With Cancer

　　

布加替尼(brigatinib)是一种用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的口服间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，目前缺乏针对中国等特殊人群的给药指导。研究人员基于欧洲肝功能损害、肾功能损害患者及药物相互作用(DDI)研究（伊曲康唑、利福平）数据，构建了生理药代动力学(PBPK)模型，并用于预测：(1)中国人群药代动力学(PK)；(2)中国肝/肾功能损害患者PK；(3)中国患者DDI。经临床数据验证，该模型成功预测布加替尼单药及联合CYP3A4调节剂的PK。食物模拟显示吸收轻度延迟，暴露量无临床意义降低。肝/肾功能损害中各严重程度组暴露变化预测准确（折误<2）。将欧洲验证模型外推至中国人群，结果表明该模型可可靠预测中国健康个体及肝、肾功能损害患者的布加替尼PK。

研究背景方面，癌症是21世纪重大公共卫生问题，布加替尼作为口服选择性ALK抑制剂，于2017年获美国FDA批准用于ALK阳性NSCLC，2022年3月获中国NMPA批准上市。该药口服生物利用度约90%，主要经CYP3A4（占氧化代谢80%–90%）代谢，肾清除占比<5%。临床现有证据支持重度肾功能不全者减量50%，轻中度肝功能损害（Child-Pugh A/B）无需调量、重度（Child-Pugh C）减量40%，但中国人群及合并肝肾功能不全者的PK数据缺失，且CYP3A4介导的DDI风险需评估。为此，研究人员开展本研究，旨在建立布加替尼成人PBPK模型，预测中国健康者、肝/肾功能损害患者及CYP3A4相互作用下的PK，并提出调量建议。论文发表于《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》。

主要关键技术方法上，研究人员使用开源PK-Sim（Open Systems Pharmacology Suite 11.1）构建18室PBPK模型，采用自下而上（理化性质与体外参数）与中间向外（参照ALK抑制剂结构相似性逐步优化）结合策略；虚拟人群以欧洲/日本模板初始化，中国人群以日本人群作生理替代（年龄、体重、BMI匹配），生成100人队列（50%女性，18–60岁）；训练集取自欧洲食物效应研究（180 mg单剂空腹）与DDI研究（90 mg单剂）对照臂，验证集覆盖进食状态、伊曲康唑/利福平DDI臂及肝（Child-Pugh A–C）、肾损害临床PK数据；肝损害通过Child-Pugh分级调整器官血流、血浆蛋白、血细胞比容、肝体积及GFR实现，肾损害通过CKD模块改GFR、肾容积、肾血流等实现；DDI中伊曲康唑（200 mg）与利福平（600 mg）直接调用PK-Sim内置参数；敏感性分析以±5%/±10%扰动计算AUC_0-∞与C_max相对变化。

研究结果部分，参数敏感性分析显示亲脂性对C_max和AUC影响最大，胃排空时间主要影响t_max。基础PBPK模型开发与验证中，欧洲健康志愿者口服曲线与观测值多数落在0.8–1.25倍内，全数据在2倍误差内；高脂餐模拟仅轻度延迟吸收，暴露无临床显著降低。肝或肾功能损害群体外推中，CP-A、CP-B、CP-C的几何平均AUC_0-∞分别为健康者89.3%、99.2%、137.4%，重度肾损害为177.2%；C_max的GMFE 1.18–1.48，AUC_0-∞的GMFE 1.24–1.53。DDI模型中，伊曲康唑使布加替尼AUC_0-∞翻倍，利福平降至对照20%；GMFE（C_max）1.21–1.32，AUC_0-∞ 1.28–1.41，均在0.5–2倍接受范围。中国人群模拟显示：健康者单剂90 mg预测C_max 343 ng/mL、AUC_0-∞ 5743 ng·h/mL；为维持等效暴露，肾损害轻、中、重度分别调至健康成人130%、122%、33%；肝损害CP-A/B/C降至83%、76%、63%；联伊曲康唑200 mg减至75%，联利福平600 mg增至135%。

讨论部分指出，轻中度肝损害AUC未升高反而略降，源于血浆蛋白结合下降致游离分数增加、分布容积升约23%，以及门脉高压/肠水肿降低口服生物利用度，残留CYP3A4储备仍近正常清除；CP-C期代偿耗尽故暴露上升。种族分析中亚洲人AUC_SS为高加索人1.07倍，但食物与肿瘤本身对中国人暴露影响极小，真正需调量为重度肝肾功能不全及CYP3A4诱导/抑制剂合用。局限性包括数据来自文献数字化提取、未含CYP2C8特异性抑制剂（如吉非贝齐）DDI、中国患者无直接PK实测仅作外推参考。

结论部分翻译如下：本研究建立的PBPK模型有助于更准确描述布加替尼在欧洲与中国人群众及肝、肾功能损害患者中的药代动力学(PK)，并进一步探索代谢酶CYP3A4介导的药物相互作用。通过将病理生理因素变化纳入模型并准确外推至上述人群，本研究展示了一种提升药物-疾病模型预测能力的方法，可为未来临床个体化给药与评估提供有价值资源。