原发性中枢神经系统淋巴瘤中高剂量化疗联合自体干细胞移植与非清髓性巩固治疗的比较（MATRix/IELSG43）：一项随机III期试验

《The Lancet》：High-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation versus non-myeloablative consolidation in primary CNS lymphoma (MATRix/IELSG43): a randomised phase 3 trial

　　

摘要

背景

原发性中枢神经系统淋巴瘤的巩固治疗包括高剂量化疗结合自体干细胞移植，但其疗效与非清髓性化学免疫疗法相比仍不确定。本研究旨在为新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，在经过统一MATRix诱导治疗后，比较基于硫代乙胺的高剂量化疗联合自体干细胞移植与非清髓性R-DeVIC巩固治疗的疗效和安全性，提供随机对比证据。

方法

这项开放标签、随机、III期试验在五个欧洲国家的56家拥有成熟移植设施的大学医院和学术非大学医院开展。符合条件的患者为18–65岁的未接受治疗、免疫功能正常的B细胞原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，无论其东部合作肿瘤组体能状态如何；或66–70岁且体能状态为0–2的患者。允许使用预处理皮质类固醇。排除标准包括中枢神经系统外的淋巴瘤表现以及先天性或后天性免疫缺陷。患者首先接受四周期的MATRix诱导治疗（包含利妥昔单抗、高剂量阿糖胞苷、硫代乙胺以及高剂量甲氨蝶呤）。那些至少达到部分反应的患者被随机分配（1:1）接受两周期的R-DeVIC治疗（利妥昔单抗加地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂），或接受含卡莫司汀和硫代乙胺的高剂量化疗联合自体干细胞移植。主要终点是无进展生存期，评估对象为完整分析集（排除严重违反入组标准的患者）。安全性分析集则包括所有开始接受治疗的随机分组患者。该研究已在ClinicalTrials.gov（编号NCT02531841）和欧盟临床试验注册平台（EudraCT编号2012-000620-17）上注册。该研究现已完成。

研究结果

2014年7月16日至2019年8月31日期间，共有368名患者纳入研究。其中346名（94%）患者开始了诱导治疗，230名患者被随机分配；最终有229名患者被纳入分析（R-DeVIC组115例，高剂量化疗联合自体干细胞移植组114例）。在中位随访时间为45.3个月的情况下，高剂量化疗联合自体干细胞移植组的3年无进展生存期显著更好（风险比为0.43，95%置信区间为0.27–0.68，p=0.0003）。高剂量化疗联合自体干细胞移植组的3年无进展生存率为78%（95%置信区间为69–85），而R-DeVIC组为51%（41–60）。R-DeVIC组每名患者的平均不良事件数为9.3次（标准差为4.4），高剂量化疗联合自体干细胞移植组则为14.6次（标准差为5.8）。在R-DeVIC组中有2名患者因巩固治疗出现致命性严重不良事件（均为急性髓系白血病），而在高剂量化疗联合自体干细胞移植组中有5名患者出现此类事件（包括感染和侵染4例，肺栓塞1例）；除肺栓塞外，其余事件均被认为可能与治疗有关。

解读

在迄今为止针对未经治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤的最大规模随机试验中，对于已完成诱导治疗的患者而言，高剂量化疗联合自体干细胞移植相比非清髓性巩固治疗能显著改善无进展生存期和总生存期，因此可被视为适合接受治疗患者的最佳巩固治疗方案。

资金支持

该研究由德国联邦研究、技术和航天部、瑞士癌症研究基金会以及Riemser Pharma提供资助。

引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的淋巴系恶性肿瘤，其生物学特性十分恶性，会导致较高的发病率和死亡率。因此，及时诊断和有效治疗对于提高治愈率及保护神经认知功能至关重要。由于血脑屏障的存在，那些用于治疗脑外系统性大B细胞淋巴瘤的方案，如R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松），无法直接应用于原发性中枢神经系统淋巴瘤。

近几十年来，基于高剂量甲氨蝶呤的疗法显著提升了患者的生存率。根据IELSG32研究的结果，MATRix方案——即在高剂量甲氨蝶呤的基础上加入利妥昔单抗、高剂量阿糖胞苷和硫代乙胺——是一种成熟的诱导治疗方案，对于年轻且身体状况良好的患者，其反应率很高，总体反应率达79%。后续的巩固治疗方案包括高剂量化疗结合自体干细胞移植。对于符合条件的患者而言，无论年龄大小，经过高剂量甲氨蝶呤诱导治疗后再采用基于硫代乙胺的高剂量化疗联合自体干细胞移植方案均能有效治疗疾病；不过，治疗相关的毒性和死亡风险依然是个问题。尽管II期试验的结果令人鼓舞，但考虑到高强度高剂量化疗联合自体干细胞移植可能带来更高的治疗相关发病率和死亡率，它是否真的比传统的非清髓性巩固治疗更具优势仍不确定。因此，有必要通过随机III期试验进行直接比较，从而为新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者确定最佳的巩固治疗方案，兼顾疗效、生存预后和治疗耐受性。

为降低治疗相关的不良反应，人们还开发了其他非清髓性巩固治疗方案。非清髓性DeVIC方案（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂）在未经治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中使用时，耐受性良好，若再配合全脑放射治疗，效果更为显著。

基于这些数据，我们在MATRix/IELSG43试验中提出，非清髓性DeVIC巩固治疗方案，尤其是与利妥昔单抗联合使用的R-DeVIC方案，或许能与高剂量化疗联合自体干细胞移植方案相比，带来相似的生存率，同时降低不良反应发生率。

本文报告了MATRix/IELSG43随机III期试验的无进展生存期研究结果，该试验比较了在完成四周期MATRix诱导治疗后达到完全或部分反应的未经治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，接受非清髓性化疗组合方案DeVIC加利妥昔单抗治疗与接受含卡莫司汀和硫代乙胺预处理的高剂量化疗联合自体干细胞移植治疗的效果。

章节要点

研究设计

MATRix/IELSG43是一项多中心、开放标签、随机、III期试验，设有两个平行治疗组。该试验在德国、意大利、丹麦、挪威和瑞士五个国家的56个试验机构开展，这些机构均属于德国原发性中枢神经系统淋巴瘤研究组和国际结外淋巴瘤研究组的网络成员，且都具备成熟的移植设施。该试验的研究方法、实施过程和分析方式如下

研究结果

2014年7月16日至2019年8月31日期间，共有368名患者纳入研究，其中346名患者在试验中完成注册并开始诱导治疗。在这些患者中，有116名（34%）未能完成诱导治疗，主要原因包括不良事件、严重不良事件或治疗相关毒性（59例）以及疾病进展或病情稳定（36例）。在诱导治疗期间，有37名患者在第一周期后停止治疗，28名患者在第二周期后停止，24名患者在第三周期后停止

讨论

在MATRix/IELSG43试验中，对于那些在MATRix诱导治疗后至少达到部分反应、年龄不超过70岁的未经治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，相比采用两周期R-DeVIC的非清髓性化疗巩固治疗，高剂量化疗联合自体干细胞移植显著提升了患者的无进展生存期和总生存期。按照一般建议，随机分组尽可能在后期进行，也就是在诱导治疗之后，以此减少早期分组可能带来的选择偏差

利益冲突声明

GIl从Riemser Pharma和德国联邦研究、技术和航天部获得研究资助；还从Bristol Myers Squibb获得资助；同时从Johnson & Johnson、Roche、Kite和Amgen获得演讲费；并从Johnson & Johnson、Roche和Gilead获得旅行费用支持；此外，他还担任BMS、Roche和Kite的顾问委员会成员。AJMF则从BMS、Pharmacyclics、Hutchison Medipharma、Amgen、Genmab、ADC Therapeutics、Gilead和Novartis获得研究资助；

致谢

该研究得到了德国联邦研究、技术和航天部（资助编号为01KG1207）、瑞士癌症研究基金会以及Riemser Pharma的资助。我们感谢来自五个国家56家参与机构的血液科医生、肿瘤科医生、神经放射科医生、病理学家和心理学家们一直以来的科学协作。同时，我们也感谢德国原发性中枢神经系统淋巴瘤研究组和国际结外淋巴瘤研究组给予的合作与专业建议。我们还要感谢

Gerald Illerhaus|Andrés J M Ferreri|Julia Wendler|Mascha Binder|Peter Borchmann|Justin Hasenkamp|Stephan Stilgenbauer|Alexander R?th|Gerlinde Egerer|Thomas Ernst|Thomas Weber|Bernd Hertenstein|Georg Lenz|Martin Dreyling|Robert M?hle|Guido Kobbe|Christian A Schmidt|Uta Brunnberg|Jens Panse|Michael Kneba|Elisabeth Schorb

德国斯图加特市Eva Mayr-Stihl肿瘤中心，血液科、肿瘤科、干细胞移植科及姑息治疗科