peripherin-2突变小鼠中的年龄和性别依赖性视网膜变性——中央凹脉络膜营养不良模型

《Cell Death Discovery》：Age- and sex-dependent retinal degeneration in peripherin-2 mutant mice, a model of central areolar choroidal dystrophy

　　

摘要

中心凹脉络膜营养不良（CACD）是一种无法通过治疗缓解的进行性黄斑营养不良疾病。虽然PRPH2突变是该病最常见的病因，但其导致表型差异的机制至今仍不十分清楚。本研究在Prph2^KI/WT小鼠模型中，全面分析了PRPH2基因中p.Arg195Leu突变所带来的病理生理效应。为评估视网膜退化情况，本研究结合了电生理检测、全面的RNA测序分析，以及通过共聚焦成像、流式细胞术和西方印迹法对相关细胞及分子通路的研究。研究结果表明，年龄和性别会影响视网膜的退化程度。在年轻的突变小鼠中，视网膜功能受损，感光细胞外段结构紊乱，同时Prph2和Rom1基因的表达水平下降，免疫系统和补体通路也被激活。到了中年阶段，则会出现细胞死亡增加和上皮屏障功能障碍，这标志着视网膜退化的开始。这些病理变化在9个月大的小鼠中已经显现，此时与视觉通路相关的基因表达出现异常。在突变小鼠中观察到的功能、细胞及分子层面的改变对雄性和雌性的影响并不一致。从疾病早期开始，雌性小鼠的炎症反应更为强烈且持续时间长，这主要源于补体系统的活性上升以及CD11b免疫反应性的增强，可能还与IL-6/STAT3/ERK信号通路有关。此外，雌性小鼠的视网膜功能衰退更严重，感光细胞损失也更多。这些结果可以解释为何携带相同突变的CACD患者之间会出现较高的个体间和家族内差异。我们的研究发现了在视网膜明显退化之前就出现的炎症生物标志物以及视觉功能下降现象，同时表明年龄和性别对疾病的发病时间和严重程度有着重要影响。这些发现强调了在针对PRPH2相关营养不良疾病开发治疗方案时，需要考虑性别差异因素并尽早采取抗炎治疗。