ACAT1 K181的巴豆酰化通过影响乳酸代谢而促进放射抗性

《Communications Biology》：Crotonylation of ACAT1 K181 contributes to radioresistance by impacting lactate metabolism

　　

摘要

电离辐射引起的葡萄糖代谢变化与放射抵抗密切相关，但其背后的机制至今尚未完全明了。在本研究中，我们发现了一种翻译后修饰途径：电离辐射会促使通用控制非抑制性蛋白5（GCN5/KAT2A）对乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）的赖氨酸181位点进行巴豆酰化修饰，从而增强ACAT1的活性，进而增加丙酮酸脱氢酶E1亚基α型（PDHA1）的乙酰化程度以及其在S293位的磷酸化水平。这些变化会导致PDHA1功能受阻，丙酮酸代谢异常，乳酸积累增加。功能实验表明，ACAT1 K181R突变体（一种模拟去巴豆酰化的突变体）能够提高细胞的放射敏感性，并显著减少电离辐射引发的乳酸生成。总体而言，这些研究揭示了放疗通过GCN5–ACAT1–PDHA1途径重新调控细胞代谢的新的机制，明确了ACAT1的巴豆酰化修饰与丙酮酸代谢紊乱、乳酸生成增加以及后续放射抵抗之间的关联。这些发现表明，针对ACAT1 K181位的巴豆酰化修饰可能是一种提高肿瘤对放疗敏感性的潜在治疗策略。