综述：肠道菌群与多囊卵巢综合征：发病机制及新型治疗策略

《Microbiological Research》：Gut Microbiota and Polycystic Ovary Syndrome: Pathogenesis and Novel Therapeutic Approaches

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）是女性常见的内分泌代谢性疾病，其发病机制复杂，涉及高雄激素血症、排卵功能障碍、胰岛素抵抗（IR）及慢性炎症等多重机制。近年研究证实，肠道菌群作为重要的代谢调节枢纽，在PCOS的发生发展中发挥关键作用。PCOS患者常存在特征性肠道菌群失调，表现为微生物多样性降低、有益菌丰度减少、致病菌增殖及代谢产物谱改变。这种微生态失衡可通过激活Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）炎症通路、诱导氧化应激（OS）及干扰Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，进而促进IR与卵巢功能异常。Wnt/β-catenin信号通路作为卵泡发育的核心调控者，在PCOS中常呈异常激活状态。本叙述性综述系统梳理了肠道菌群与Wnt/β-catenin信号通路在PCOS发病机制中的最新研究进展。研究人员通过检索PubMed、Web of Science、Embase及Cochrane Library数据库中2012年1月至2026年3月的相关文献，经筛选最终纳入98篇研究。在此基础上，进一步探讨了基于菌群调节与信号通路靶向的创新治疗策略，包括益生菌、中药、人参皂苷、葛根素、粪菌移植（FMT）及纳米级人参源外泌体等，为PCOS的潜在治疗提供了新视角。

1. 1.
   Introduction
   多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌代谢疾病之一，患病率达6%–20%，核心临床特征为高雄激素血症、排卵功能障碍及卵巢多囊样改变，可导致月经紊乱、不孕及子宫内膜增生等生殖并发症。同时，PCOS常伴发IR及糖脂代谢异常，使2型糖尿病与心血管疾病发病风险升高5–10倍。当前PCOS缺乏根治手段，临床管理以对症治疗为主，但现有方案存在明显局限：胰岛素增敏剂二甲双胍虽可改善代谢参数与月经周期，但胃肠道不良反应常见，严重时可致乳酸酸中毒；复方口服避孕药（COCs）可调节月经周期并降低雄激素水平，但可能增加体重与血栓风险；抗雄激素药物如螺内酯则存在肝毒性隐患。传统研究认为PCOS发病与下丘脑-垂体-卵巢轴神经内分泌失衡、IR、高胰岛素血症及高雄激素血症密切相关，高雄激素可升高黄体生成素（LH）分泌并降低卵泡刺激素（FSH）水平，导致排卵障碍；IR诱发的代偿性高胰岛素血症可直接刺激卵巢雄激素合成，并通过降低性激素结合球蛋白（SHBG）间接升高游离雄激素。此外，肥胖与慢性低度炎症是重要的协同致病因素，全基因组关联研究还发现Wnt信号通路组分是PCOS易感基因。近年提出的“肠-卵巢轴”概念为PCOS发病机制提供了新视角，肠道菌群失调被认为是驱动代谢与生殖异常的关键因素，动物实验证实将PCOS患者肠道菌群移植至小鼠可诱导PCOS样表型，而纠正菌群失调则可缓解症状。本综述通过系统文献检索，最终纳入98篇相关研究，并明确区分动物模型发现与人类临床证据，避免过度解读临床前数据。
2. 2.
   Literature Search Strategy
   本叙述性综述采用结构化文献检索策略，旨在总结肠道菌群失调在PCOS发病机制与治疗中的现有证据。检索数据库包括PubMed、Web of Science、Scopus及Embase，纳入2010年1月至2025年12月发表的英文原创临床研究、动物研究、机制探索及相关综述，排除会议摘要、重复发表及方法学信息不足的文献。因属叙述性综述而非系统评价或Meta分析，未进行标准化偏倚风险评估，优先选择方法学严谨、样本量充足且具有显著机制或临床相关性的同行评议研究。
3. 3.
   Gut Microbiota
   3.1. Major Components and Physiological Functions of the Gut Microbiota
   健康人群肠道定植着包含细菌、病毒、真菌等在内的庞大微生物群落，其中细菌占主导，主要涵盖厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）及疣微菌门（Verrucomicrobia），前两者占比约90%。肠道菌群被称为人体“第二基因组”，其基因数量远超人类基因组，通过多重生理途径维持宿主稳态：发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs，包括乙酸、丙酸、丁酸），为肠上皮提供能量并调节糖脂代谢；部分菌群如双歧杆菌可合成共轭亚油酸（CLA）等次级代谢产物，发挥抗炎与抗肥胖作用；参与胆汁酸生物转化，影响胆汁酸循环；合成维生素供宿主吸收；通过免疫互作促进肠黏膜免疫耐受，通过定植抗性抵御病原体入侵，维持营养、代谢与免疫稳态。
   3.2. Gut Microbiota Dysbiosis
   不健康饮食、抗生素滥用、心理压力等因素可破坏菌群稳态诱发失调，表现为有益菌减少与/或致病菌过度增殖，进而通过代谢产物谱改变（如SCFAs降低、有害代谢物升高）、肠屏障功能损伤致内毒素易位触发慢性全身炎症、免疫调节紊乱等机制参与疾病发生。维持菌群多样性与平衡对健康至关重要，失调后常需通过饮食调整、益生菌/益生元补充等干预恢复功能。
4. 4.
   PCOS
   4.1. Pathogenesis
   PCOS病因未明，涉及遗传、内分泌、代谢及环境多因素交互作用，核心病理特征为高雄激素血症与IR的协同驱动。下丘脑-垂体功能紊乱表现为LH分泌过多、脉冲频率增加及LH/FSH比值升高，增强卵巢卵泡膜细胞雄激素合成，同时FSH不足削弱颗粒细胞对卵泡成熟的支持作用，抗 Müllerian 激素（AMH）水平升高进一步抑制FSH活性，形成排卵障碍恶性循环。高雄激素血症见于60%–75%患者，卵巢对LH与促肾上腺皮质激素敏感性升高导致睾酮等雄激素过量合成，高胰岛素血症同时刺激卵巢雄激素生成并抑制肝脏SHBG合成，近年还发现肾上腺来源雄激素如11-氧代雄激素升高参与发病。IR在PCOS患者中患病率达50%–75%，不受肥胖状态影响，代偿性高胰岛素血症通过受体介导途径增强卵巢卵泡膜细胞雄激素合成，并调节下丘脑-垂体促性腺激素分泌，与高雄激素血症形成恶性循环，同时促进脂质合成与脂肪组织炎症，加重代谢紊乱。肥胖作为常见临床特征，通过脂肪组织堆积诱发慢性低度炎症，循环中C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症标志物升高，同时脂肪因子如瘦素可干扰下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌，脂肪组织芳香化作用增强则升高雌激素水平，进一步扰乱内分泌调节。肠道菌群失调通过肠屏障损伤（黏液层变薄、紧密连接蛋白下调）增加肠通透性，使脂多糖（LPS）等细菌产物易位入血，触发慢性低度炎症并损伤胰岛素信号，IR刺激卵巢卵泡膜细胞类固醇合成，雄激素升高又加剧脂肪分布异常与炎症，形成“屏障损伤-炎症-IR-高雄激素血症”恶性循环。遗传因素方面，PCOS存在家族聚集性，全基因组通路分析显示Wnt/β-catenin信号通路是受显著影响的通路之一，提示其异常参与发病，宫内高雄激素暴露及双酚A等环境内分泌干扰物也被认为是潜在风险因素。
   4.2. Current Treatment Approaches and Limitations for PCOS
   当前PCOS临床管理以症状控制为核心，包括生活方式干预（减重、运动）、药物治疗（二甲双胍、肌醇、COCs等），旨在降低雄激素水平、改善IR及恢复排卵，但均无法根治疾病，且存在疗效欠佳与不良反应风险。
   4.3. Clinical Research on Gut Microbiota and PCOS
   4.3.1. Gut Microbiota Dysbiosis in Patients with PCOS
   多项队列研究显示，PCOS患者肠道菌群α多样性显著低于年龄与体重指数匹配的健康对照，菌群组成存在特征性改变：门水平上，厚壁菌门相对丰度升高，拟杆菌门降低，放线菌门升高，Firmicutes/Bacteroidetes比值失衡与肥胖等代谢疾病类似，但瘦型PCOS患者仍持续存在双歧杆菌减少、埃希氏菌富集等独立于肥胖的特征性改变，与高雄激素血症相关性更强。属/科水平上，有益菌如双歧杆菌属、乳杆菌属丰度显著降低，削弱肠屏障完整性；潜在致病菌如大肠杆菌、志贺氏菌属及拟杆菌属过度增殖，其产生的LPS可触发全身炎症；普雷沃氏菌科等SCFA产生菌减少。研究还发现肠道菌群α多样性与血清睾酮水平呈负相关，提示高雄激素血症可能是驱动菌群失调的因素之一。
   4.3.2. Changes in Gut Microbiota Metabolites
   菌群功能异常表现为有益代谢产物耗竭与有害代谢产物富集：SCFAs生成减少，削弱肠上皮保护作用并加重炎症与代谢紊乱；CLA合成降低，其抗炎与调节脂代谢作用减弱，动物实验显示CLA补充可部分改善IR与卵巢功能；胆汁酸代谢异常，初级结合胆汁酸循环水平升高，次级胆汁酸相对降低，反映菌群去结合与转化能力下降，同时过量拟杆菌可能消耗结合胆汁酸并抑制IL-22产生，损伤肠黏膜屏障并加重炎症。上述代谢改变共同促进PCOS核心病理进程。
5. 5.
   Applications
   5.1. Animal Studies
   动物模型证实肠道菌群失调与PCOS表型存在因果关系：将PCOS患者粪菌移植至抗生素处理的小鼠可诱导高雄激素血症、动情周期紊乱、IR及卵巢多囊样改变，而健康人粪菌移植则可改善模型鼠代谢与生殖异常；共笼实验显示菌群交换可使健康鼠出现部分PCOS样特征，模型鼠代谢紊乱减轻。PCOS模型鼠普遍存在菌群结构改变（黏蛋白降解菌Akkermansia、产丁酸盐菌减少，拟杆菌属、大肠杆菌增多）、肠屏障损伤（紧密连接蛋白表达降低、肠通透性升高）及系统性炎症（血浆LPS、促炎细胞因子升高）。干预研究显示，补充益生元（菊粉、低聚果糖）、合生元、FMT或抗生素调节菌群均可改善模型鼠胰岛素敏感性、降低卵巢重量并减轻卵巢病理损伤。但需注意动物研究结果向人类转化的局限性，物种间菌群组成与Wnt/β-catenin通路失调程度的差异可能影响干预效果，需人类临床队列验证。
   5.2. Clinical Heterogeneity of PCOS
   PCOS是异质性综合征，根据鹿特丹标准可分为不同表型，其肠道菌群组成可能存在差异，进而影响代谢风险、炎症负荷及治疗反应。未来研究需按表型、体重指数、IR严重程度及高雄激素血症程度分层，识别表型特异性菌群标志物，优化个体化治疗策略。
6. 6.
   Mechanisms of the Gut Microbiota in PCOS
   肠道菌群失调通过炎症应答、氧化应激及Wnt/β-catenin信号通路异常参与PCOS病理进程。
   6.1. Inflammatory Response
   PCOS患者存在慢性低度炎症，循环中CRP、IL-6、TNF-α水平升高，卵巢局部亦存在炎症微环境。菌群失调导致的肠屏障损伤使革兰阴性菌来源的LPS易位入血，通过结合TLR4激活下游NF-κB通路，诱导IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子表达，引发代谢性内毒素血症。持续炎症通过促进胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化干扰胰岛素信号通路，加重IR，同时直接作用于卵巢颗粒细胞与卵母细胞，激活氧化应激与凋亡通路，损伤卵泡发育与卵母细胞质量，还可干扰下丘脑GnRH脉冲分泌，形成“菌群失调-LPS易位-TLR4/NF-κB激活-全身炎症-IR/卵巢功能损伤”的病理网络。
   6.2. Oxidative Stress
   PCOS患者存在氧化应激增强，循环中氧化损伤标志物升高，抗氧化指标如还原型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶活性降低。过量活性氧（ROS）可损伤卵母细胞与颗粒细胞，降低胚胎发育潜能，同时通过激活NF-κB等通路加重炎症与IR，而IR又可诱导线粒体ROS过量生成，形成恶性循环。菌群失调通过多重机制促进氧化应激：有益菌减少削弱肠黏膜抗氧化防御；致病菌产生的硫化氢、亚硝胺等造成肠上皮氧化损伤；菌群失调诱导的肠黏膜炎症招募中性粒细胞、巨噬细胞释放ROS；肠屏障损伤使肠道源性ROS进入循环引发全身氧化应激。动物实验显示益生菌干预可增强抗氧化酶活性，降低卵巢与肝脏氧化应激水平，改善胰岛素敏感性与卵泡发育。高糖高脂饮食与肥胖也是ROS生成的重要诱因，与菌群失调协同加剧氧化应激损伤。
   6.3. Wnt/β-catenin Signaling Pathway
   6.3.1. Pathway Overview
   Wnt/β-catenin信号通路是调控细胞增殖、分化与代谢稳态的经典级联通路，Wnt配体与Frizzled受体结合后抑制胞质“破坏复合体”，使β-catenin积累并核转位调控靶基因转录。在卵巢生理中，该通路通过调控WNT4表达维持正常卵泡发育，适度激活可促进颗粒细胞增殖与小窦卵泡进展，调节芳香化酶基因Cyp19a1表达影响雌激素合成，维持雄激素/雌激素平衡。
   6.3.2. Abnormal Wnt/β-catenin Pathway Activation in PCOS
   PCOS患者卵巢存在Wnt/β-catenin通路异常激活：卵母细胞中WNT1、GSK3β表达显著升高，颗粒细胞中WNT5A表达上调；来曲唑诱导的PCOS大鼠模型卵巢组织中Wnt1、β-catenin蛋白表达升高，伴随卵泡囊肿增加、性激素失衡及炎症介质升高。机制研究显示，Wnt通路过度激活促进颗粒细胞过度增殖并抑制其分化为黄体细胞，导致卵泡停滞于小窦卵泡阶段，无法成熟排卵，形成卵巢多囊样形态。非经典Wnt配体WNT5A过表达可通过PI3K/Akt通路损伤颗粒细胞功能，升高卵巢局部氧化应激，抑制CYP19A1表达减少雌激素合成，参与内分泌紊乱。菌群代谢产物可通过信号串扰调控Wnt通路：LPS激活TLR4后可稳定β-catenin；丁酸盐等SCFAs可调节破坏复合体激酶活性（如GSK3β），对Wnt通路产生抑制性张力。综上，菌群失调通过代谢物谱改变影响卵巢Wnt/β-catenin通路异常激活，参与PCOS发病，该通路已成为潜在治疗靶点，如天然产物虾青素可通过下调Klotho表达抑制Wnt/β-catenin通路，改善PCOS大鼠表型。
7. 7.
   PCOS Intervention Strategies Based on the Gut Microbiota and Wnt/β-catenin Pathway
   基于现有证据等级，菌群靶向干预可分为不同层级：益生菌、益生元、合生元及饮食/生活方式调整为临床支持度较高的方案；后生元、灭活益生菌及人参皂苷、葛根素等天然产物属于新兴策略，需更多临床验证；FMT与纳米级人参源外泌体则为实验性探索方向，尚未确立大规模临床疗效与长期安全性。
   7.1. Drugs and Natural Products for Modulating the Microbiota
   7.1.1. Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics
   多项小规模随机对照试验显示，多菌株乳杆菌与双歧杆菌联合补充12周可改善PCOS患者IR指标、降低体重与雄激素水平，机制包括抑制致病菌定植、减少内毒素生成及产生SCFAs调节宿主代谢。益生元作为有益菌发酵底物，可促进其增殖并恢复菌群稳态，补充维生素E联合益生元可增加粪便双歧杆菌与乳杆菌丰度，降低拟杆菌相对丰度，伴随炎症标志物下降与胰岛素敏感性改善，该疗法安全性良好，是PCOS极具潜力的辅助干预手段。
   7.1.2. Chinese Herbal Medicine and Natural Products
   中药活性成分可通过调节肠道菌群改善代谢：人参皂苷可选择性促进双歧杆菌、乳杆菌生长，抑制致病菌增殖，经肠道微生物生物转化后生成生物利用度更高的稀有皂苷代谢产物，改善肥胖小鼠菌群结构与胰岛素敏感性；葛根素具有抗氧化、抗炎及免疫调节作用，可改善肠功能与菌群稳态，在PCOS大鼠模型中减轻卵巢氧化损伤与凋亡，调节生殖激素水平并改善IR，其作用与菌群调节及炎症通路抑制密切相关。黄连素、白藜芦醇等天然化合物及补肾化痰方、芍药甘草汤等中药复方也可通过重塑肠道菌群、抑制炎症改善PCOS表型，体现中药多成分-菌群-宿主代谢通路的协同调控优势。
   7.1.3. Nutritional Interventions and Other Metabolic Modulators
   高纤维低脂饮食可恢复菌群多样性，增加SCFA产生菌丰度，减轻炎症并改善胰岛素敏感性。营养素补充如ω-3脂肪酸可降低PCOS模型鼠LPS与炎症细胞因子水平，增加产丁酸盐菌丰度；辅酶Q10、维生素E等抗氧化剂可减少外周血单个核细胞炎症基因表达，其效应部分通过优化肠道微环境与减轻炎症应激实现。未来可探索膳食纤维与抗炎抗氧化补充剂的联合策略，协同改善菌群组成与宿主代谢调节。
   7.1.4. Drugs Targeting the Wnt/β-catenin Pathway
   目前尚无特异性靶向Wnt通路的药物获批用于PCOS，二甲双胍可通过增强GSK3β活性抑制β-catenin积累，部分衰减Wnt/β-catenin信号通路，可能贡献其对卵巢功能的获益。PRI-724、ICG-001等小分子Wnt抑制剂已在其他疾病临床试验中应用，其在PCOS模型的潜力有待探索。鉴于Wnt通路广泛参与生理过程，直接抑制可能导致脱靶效应，更可行的策略是利用中药或多靶点营养素的多效性，在改善代谢的同时 normalize Wnt信号异常，如白藜芦醇可下调PCOS小鼠卵巢β-catenin与cyclin D1表达，抑制颗粒细胞过度增殖。
   7.2. Fecal Microbiota Transplantation (FMT)
   FMT通过将健康供体粪菌移植至受体肠道恢复菌群稳态，在艰难梭菌感染治疗中已获成功。动物研究显示健康小鼠粪菌移植可改善PCOS模型鼠IR与卵巢功能，而PCOS患者粪菌移植至无菌小鼠可诱导PCOS样表型，为其临床应用提供理论依据。FMT的优势在于可实现比益生菌更全面的菌群重建，但其临床应用面临挑战：PCOS为多因素疾病，需联合其他治疗手段；供体筛选、安全性评估及长期随访至关重要；目前仅见初步病例观察，缺乏大规模临床试验数据。未来可开发个性化菌群移植方案，如分离代谢健康女性的特定菌株制备标准化制剂，或联合饮食干预与药物巩固疗效。
   7.3. Ginseng Exosomes (G-Exos)
   G-Exos是源自人参组织的纳米级外泌体样颗粒，直径30–150 nm，含蛋白质、脂质、RNA等生物活性成分，具有良好生物相容性与低毒性。口服后可在肠道滞留48小时并黏附肠黏膜，通过抑制NF-κB通路降低TNF-α、IL-6等促炎因子表达，诱导巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，改善结肠炎等炎症性疾病。同时，G-Exos可调节肠道菌群，降低Firmicutes/Bacteroidetes比值，恢复菌群平衡。其纳米尺寸便于穿透生物膜屏障，口服后优先富集于肠道，直接与黏膜及菌群互作，为肠道代谢性疾病干预提供了新载体，其在PCOS中的治疗潜力值得深入探索。
8. 8.
   Discussion
   肠道菌群失调通过炎症、氧化应激、Wnt/β-catenin通路异常参与PCOS发病，与高雄激素血症、代谢紊乱形成双向恶性循环，需多靶点综合干预。不同菌群靶向策略各具特点：FMT可实现最全面的生态重建，但精准度不足且存在安全风险；益生菌/益生元安全性高、可及性强，但对重度失调疗效有限；天然产物多靶点调控，但生物利用度较低；G-Exos等纳米疗法兼具靶向性与强效免疫调节潜力，有望成为下一代精准治疗手段。中药-菌群共代谢是重要研究方向，中药活性前体经菌群代谢转化为高活性产物，同时调节菌群组成，未来需结合多组学技术阐明其作用机制。饮食与生活方式干预对菌群的调控效应仍需细化，如膳食纤维增量、间歇性禁食对PCOS特征性菌群的影响，以及运动是否通过菌群调节发挥治疗作用。Wnt/β-catenin通路作为新型治疗靶点，需探索卵巢局部递送抑制剂等策略以提高组织特异性并降低全身不良反应。PCOS管理需整合代谢、生殖与菌群靶向干预，如益生菌联合促排卵治疗可改善妊娠结局。未来需解决FMT病原体传播风险、益生菌菌株特异性与宿主异质性、天然产物生物利用度低等挑战，推动菌群靶向治疗临床转化。精准医学是发展方向，通过宏基因组测序进行“肠型”分型，建立基线菌群预测治疗反应的生物标志物，结合人工智能整合多组学数据，最终实现个体化干预。此外，PCOS的系统性特征提示传统命名可能无法完全反映疾病复杂性，未来分类体系可考虑纳入代谢与菌群相关表型，更好指导精准诊疗。
9. 9.
   Conclusion
   将肠道菌群与Wnt/β-catenin信号通路纳入PCOS研究提供了全新机制视角，菌群调节改善炎症与氧化应激在动物模型中已获验证，Wnt通路靶向策略也显示出潜力。但这些策略从基础研究向临床转化仍面临挑战，需高质量多中心临床试验验证益生菌、中药干预及FMT等方案的疗效与安全性。随着研究深入，PCOS管理有望从单一内分泌调控转向“代谢-免疫-菌群”综合管理策略，为患者提供更高效、低毒的治疗选择。