《Molecular Therapy》：Identification of AAV Vector Integration Sites in Primary Human and Macaque Hepatocytes in vivo, and Analysis of Oncogenic Risk
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摘要重组腺相关病毒（rAAV）载体被广泛用于体内基因治疗，但它们整合到宿主基因组中的可能性引发了人们对插入突变和致癌风险的担忧，尤其是在病毒暴露程度最高的肝脏中。为了解决这一问题，我们分析了移植到FRG小鼠肝脏中的原代人类肝细胞以及经系统给药后恒河猴肝细胞中的rAAV整合模式。高
摘要
重组腺相关病毒（rAAV）载体被广泛用于体内基因治疗，但它们整合到宿主基因组中的可能性引发了人们对插入突变和致癌风险的担忧，尤其是在病毒暴露程度最高的肝脏中。为了解决这一问题，我们分析了移植到FRG小鼠肝脏中的原代人类肝细胞以及经系统给药后恒河猴肝细胞中的rAAV整合模式。高分辨率的整合位点分析显示，人类和恒河猴基因组中分别有约150万和130万个明确定位的整合位点。这两组数据都表明，整合倾向于发生在转录活跃的基因和开放染色质区域，这与先前的研究结果一致，但没有发现整合特别偏好与肝细胞癌相关的基因。虽然发现了许多共同的整合位点，但不同物种间的分布存在差异。值得注意的是，在人类肝细胞中发现了AAVS1基因座的整合位点，这提示可能存在Rep介导的整合。这些发现强调了在临床环境中持续监测整合事件的必要性。总体而言，这些数据表明所研究的载体的致癌风险较低，同时也凸显了直接分析人类肝脏中的整合情况对于优化风险评估及开发更安全的基因治疗平台的重要性。
Suzanne Scott|Claus V. Hallwirth|Natsuki Sasaki|Sharon C. Cunningham|Erhua Zhu|Neeta Khandekar|Eddy Kizana|Julien Baruteau|Paul Gissen|Dany P. Perocheau|Denis C. Bauer|Laurence O.W. Wilson|Leszek Lisowski|Ian E. Alexander
澳大利亚新南威尔士州西米德，悉尼大学医学与健康学院儿童医学研究所转化载体学研究组，邮编2145
