一种用于揭示经皮耳廓迷走神经刺激神经网络机制的多尺度时空因果映射算法

《Human Brain Mapping》：A Multiscale Spatiotemporal Causal Mapping Algorithm for Revealing Neural Network Mechanisms of Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation

　　

经皮耳廓迷走神经刺激(taVNS)在增强认知和情绪功能方面显示出潜力，但其神经机制尚不清楚，主要是因为现有分析方法无法表征多尺度功能连接，也无法在fMRI信号存在血流动力学延迟的情况下可靠地推断脑区之间的因果相互作用。为了解决这些限制，研究人员提出了一种多尺度时空因果映射(MSTCM)算法，该算法将社区感知的多尺度功能连接与延迟补偿因果推断相结合。这种设计使MSTCM能够表征多尺度连接结构并以更强的鲁棒性推断定向信息流。在使用模拟fMRI数据的评估中，MSTCM在多个评估指标（包括精确度、灵敏度、马修斯相关系数(MCC)和受试者工作特征曲线下面积(AUC)）上显著优于七种现有的因果推断算法。将MSTCM应用于经皮耳廓迷走神经刺激(taVNS)前后四个预定义的大规模皮层网络的静息态fMRI，MSTCM揭示taVNS降低了左侧外侧感觉运动皮层(L-LSMC)和右侧顶内沟(R-IPS)之间的功能耦合，增加了全局效率，增强了突显网络(SN)内的因果整合，削弱了背侧注意网络(DAN)内的因果连接，并加强了从DAN到SN的信息流。这些发现表明，taVNS可能通过将信息处理从外感受转向内感受通路并提高大规模网络效率来增强认知灵活性和情绪调节。因此，本研究不仅提供了一种新颖的方法学途径，而且提供了支持taVNS临床潜力的新神经影像学证据。

经皮耳廓迷走神经刺激(taVNS)是一种非侵入性神经调控技术，在增强认知和情绪功能方面具有潜力，但其神经机制尚不明确。现有分析方法存在两个关键问题：一是无法表征多尺度功能连接，即不能同时捕捉脑网络社区内和社区间的连接特征；二是无法在fMRI信号的血流动力学延迟下可靠推断脑区间的因果相互作用。这些限制阻碍了对taVNS网络级调控机制的理解，导致个体间疗效差异显著，限制了其临床应用。因此，研究人员开展本研究，旨在开发一种集成多尺度功能连接与延迟补偿因果推断的算法，以系统揭示taVNS对大规模脑网络的调控效应，为其临床转化提供理论支持和新神经影像学证据。该论文发表在《Human Brain Mapping》。

研究人员提出了多尺度时空因果映射(MSTCM)算法，并通过模拟fMRI数据验证其性能，随后应用于真实taVNS实验的静息态fMRI数据，分析四个预定义的大规模皮层网络（感觉运动网络(SMN)、突显网络(SN)、背侧注意网络(DAN)、额顶网络(FPN)）的功能连接和有效连接变化。结论表明，MSTCM在模拟数据上显著优于七种现有因果推断算法；在真实数据中，taVNS降低了外部感觉运动与注意网络的耦合，增强了SN内部整合，削弱了DAN内部连接，促进了从DAN到SN的信息流，可能通过从外感受到内感受的信息处理转换和网络效率提升来增强认知灵活性和情绪调节。这一研究不仅提供了新的方法学工具，还为taVNS的临床潜力提供了神经影像学证据。

关键技术方法：MSTCM算法包含两个模块：空间多尺度功能连接(SM-FC)和时空因果映射(STCM)。SM-FC模块利用Louvain算法进行社区检测，对社区内节点使用偏相关计算线性功能连接，对跨社区枢纽节点使用Patel's κ条件依赖计算非线性功能连接，并通过迭代幅度调整傅里叶变换(IAAFT)算法进行显著性检验，融合形成多尺度功能连接掩码。STCM模块基于功能连接掩码构建拉普拉斯矩阵作为拓扑正则化，结合动态时间规整(DTW)对齐时间序列，通过延迟嵌入重构状态空间，并使用改进的交叉映射估计因果方向与强度。在模拟数据上，与七种因果推断算法（包括大规模格兰杰因果(lsGC)、MVARp、互连接分析局部模型(MCA-LM)、收敛交叉排序(CCS)、FPCMCI、稳定可微因果发现(SDCD)、切空间因果推断(TSCI)）进行比较。真实数据来自34名健康右利手受试者（taVNS组和假刺激(Sham)组各17人，来源于江苏省人民医院，伦理批准号2023-SR-658），刺激部位为左耳甲腔（taVNS）或左耳垂（Sham），fMRI数据使用Siemens 3.0T扫描仪采集，预处理使用CONN工具箱，提取SMN、SN、DAN、FPN四个网络的18个感兴趣区(ROI)时间序列。

研究结果：

**3.1 模拟数据结果**

**3.1.1 SM-FC模块的性能**：在模拟数据上，SM-FC模块在功能连接估计上显著优于两种单尺度方法（Pearson相关和Patel's κ条件依赖）。通过Friedman检验和Dunn事后检验，SM-FC在Sim1-Sim9中均显著优于Patel's κ条件依赖(p<0.05)，在Sim2、Sim3、Sim4（大网络）和Sim7（低质量ROI）中显著优于Pearson相关(p<0.05)。表明SM-FC在大型网络和噪声条件下具有优势。

**3.1.2 STCM模块的性能**：STCM在因果推断上显著优于收敛交叉映射(CCM)和收敛交叉排序(CCS)两种基线方法。在Sim2、Sim3、Sim4、Sim7中，STCM的AUC显著更高(p<0.05)，表明其有效降低了fMRI低时间分辨率和血流动力学延迟带来的因果推断偏差。

**3.1.3 MSTCM模型的整体性能**：MSTCM在10个模拟数据集及整体数据上，在AUC、MCC、精确度、灵敏度四个指标上几乎全面优于七种基线方法。在大型网络(Sim4)中，MSTCM的AUC为0.854，优于次优方法(lsGC，0.794)；在全局均值混淆(Sim6)中，AUC为0.877，优于次优方法(MCA-LM，0.778)；在强连接(Sim9)中，AUC为0.882，优于次优方法(CCS，0.752)；在共享输入(Sim5)中，AUC为0.851，优于次优方法(CCS，0.722)；在非平稳连接(Sim10)中，AUC为0.789，与次优方法(MCA-LM，0.792)相当。整体数据上，MSTCM的AUC为0.879，比次优方法提高14.64%；MCC显著更高；精确度为0.928，是基线方法平均精确度的1.79倍；灵敏度为0.880，比次优方法提高12.50%（所有指标p<0.05）。

**3.2 taVNS实验的结果**

**3.2.1 taVNS对功能连接的调控效应**：在Sham组中，刺激前后功能连接无显著差异；在taVNS组中，左侧外侧感觉运动皮层(L-LSMC)与右侧顶内沟(R-IPS)之间的功能连接显著降低(p<0.05，FDR校正)。组间比较显示，taVNS组的连接变化显著大于Sham组(p<0.01)。全局网络拓扑分析显示，taVNS组全局效率显著增加，聚类系数和特征路径长度显著降低（p<0.05，FDR校正）；组间比较中，全局效率和特征路径长度变化显著（p<0.05），而聚类系数无显著组间差异。表明taVNS不仅调节局部功能连接，还改变全局拓扑组织。

**3.2.2 taVNS对有效连接的调控效应**：在Sham组中，有效连接无显著变化；在taVNS组中，共有11条定向ROI-ROI连接显著改变（p<0.05，FDR校正）。这些连接分布于SN和DAN内：SN内双向前岛叶(aINS)、前额叶皮层(rPFC)、缘上回(SMG)之间的双向连接增强；DAN内左右额叶眼区(FEF)之间的双向连接减弱；DAN的右侧顶内沟(R-IPS)到SN的右侧缘上回(R-SMG)的单向连接增强。组间比较确认了所有11条连接。节点度分析显示，taVNS组双侧aINS、rPFC、SMG的出入度显著增加，双侧FEF的出入度显著降低（p<0.05，FDR校正）；组间比较中，左侧前岛叶(L-aINS)和右侧缘上回(R-SMG)的出入度显著增加，左侧额叶眼区(L-FEF)的出入度显著降低（p<0.01）。表明taVNS显著重排了脑网络的有效连接模式。

**总结讨论部分**：讨论指出，MSTCM算法通过整合多尺度功能连接和延迟补偿因果推断，克服了单尺度方法和时延影响的局限，在模拟数据中表现出鲁棒性。在真实数据中，taVNS在功能连接层面降低了外感受处理与运动反馈的耦合，并提高了全局信息传输效率；在有效连接层面，增强了SN的内部整合，削弱了DAN的主导地位，并加强了从DAN到SN的信息流。这些变化共同促进了从外感受到内感受的信息处理转换，增强了认知灵活性和情绪调节。研究还指出，taVNS可能通过抑制感觉运动皮层兴奋性和增强内感受相关神经活动来实现上述效应。局限包括：仅关注四个预定义网络，未来可扩展至全脑；未采集心率和呼吸信号，但使用了aCompCor作为替代生理噪声校正方法。

**翻译研究结论部分**：本研究介绍了一种多尺度时空因果映射(MSTCM)算法，该算法增强了基于fMRI的因果推断稳定性，并提供了taVNS调节脑网络神经机制的经验见解。在功能连接层面，taVNS促进了从外感受到内感受的转换，并提高了整体信息传输效率。在有效连接层面，taVNS增强了突显网络(SN)内部的整合，同时削弱了背侧注意网络(DAN)的主导地位。这些效应共同增强了认知灵活性和情绪调节，为支持taVNS的临床效用提供了新的神经影像学证据。此外，所提出的MSTCM算法既作为方法论工具，也为未来神经调控机制和神经调控策略的研究提供了理论基础。