《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：Psoriasis–Obesity-Related Gene COX7C Promotes Keratinocyte Proliferation and Positively Regulates Inflammatory Responses in Psoriasis
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肥胖（OB）易感银屑病（PSO）并加重已存在的PSO。它是PSO和代谢综合征的风险因素。然而，PSO与OB之间的生物学联系仍有待研究。本研究旨在探索PSO与OB之间的关系，识别潜在的预测性生物标志物，并研究它们在PSO中的表达和功能。研究人员采用孟德尔随机化（
肥胖（OB）易感银屑病（PSO）并加重已存在的PSO。它是PSO和代谢综合征的风险因素。然而，PSO与OB之间的生物学联系仍有待研究。本研究旨在探索PSO与OB之间的关系，识别潜在的预测性生物标志物，并研究它们在PSO中的表达和功能。研究人员采用孟德尔随机化（MR）观察OB与PSO之间的因果效应。利用公共数据库，研究人员鉴定了PSO和OB中关键共享基因。对关键共享基因进行了功能富集分析。利用单细胞RNA测序（ScRNA-seq）分析在PSO皮肤细胞层面进一步分析关键生物标志物。利用基序富集分析筛选关键转录因子（TFs）。从代谢角度评估了PSO皮肤细胞亚型的功能特征。采用两种机器学习算法筛选PSO-OB的诊断特征生物标志物。通过逻辑回归分析和受试者工作特征曲线评估生物标志物的诊断效能。构建PSO细胞模型，筛选显著上调或下调的靶基因。利用siRNA敲低过表达的靶基因，研究其对PSO细胞增殖和炎症反应的影响，并阐明其在PSO发病机制中的作用。MR分析显示，OB是寻常型PSO的高风险因素。在PSO和OB之间筛选出19个关键差异表达基因（DEGs）。功能富集分析显示，这些关键DEGs与脂质代谢、产热和Ras信号通路显著相关。根据ScRNA-seq分析，银屑病皮肤细胞主要由角质形成细胞（KC）、树突状细胞（DC）、巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、T细胞、Treg细胞和黑色素细胞组成。其中，PSO-OB的关键DEGs COX7C与PSO皮肤细胞发育显著相关并富集。研究人员确定了银屑病皮肤亚型细胞多样性背后的24个活性转录调控因子。研究人员从代谢角度评估了银屑病皮肤细胞亚型在萜类骨架生物合成、类固醇激素生物合成、丙酸酯代谢和N-聚糖等脂质代谢富集功能中的作用。通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归和支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）算法获得的六个关键基因（AATF、COX7C、GHRH、KCNA3、PCSK1和PLIN1）可作为PSO和OB的有前景的诊断生物标志物。COX7C显著上调并促进银屑病细胞增殖，同时也正向调控PSO中的炎症反应。总之，本研究全面评估了PSO和OB中潜在关键基因与脂质代谢、银屑病皮肤亚型细胞和TFs的关系。COX7C是PSO-OB的诊断生物标志物，并正向调控PSO细胞的增殖和炎症反应，这可能为探索这两种疾病发展中可能的关联铺平道路。
**论文解读**
**研究背景与目的**
银屑病（PSO）是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，以角质形成细胞（KC）异常增殖和持续性皮肤炎症为特征，其发病机制复杂且尚未完全阐明。临床流行病学证据日益表明，肥胖（OB）与PSO存在密切的共病关系：OB患者患PSO的概率显著增高，且预后更差。OB可能通过诱导Th17细胞分泌IL-17，而白色脂肪组织可产生促炎性脂肪因子（如TNF-α、IL-6、瘦素和抵抗素），这些因素共同加剧PSO的炎症状态。然而，现有研究缺乏对OB与PSO发生发展之间分子桥接机制及核心调控生物标志物的系统性探索。因此，本研究的主要科学目标是阐明PSO与OB之间的因果关系，鉴定介导两者相互作用的关键枢纽基因和核心分子通路，并进一步探索PSO代谢-炎症失衡背后的关键功能基因和潜在治疗靶点。该论文发表在《Journal of Cellular and Molecular Medicine》。
**主要技术方法**
研究人员采用以下关键技术：1）双样本孟德尔随机化（MR）分析，利用欧洲人群的基因组关联研究（GWAS）汇总数据，评估OB与PSO及其亚型（包括寻常型PSO等）的因果效应；2）基于基因表达综合数据库（GEO）的微阵列数据集（GSE13355、GSE47751、GSE50790作为测试集，GSE30999作为验证集），通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和差异表达基因（DEGs）筛选，获得PSO-OB共享关键基因；3）单细胞RNA测序（ScRNA-seq）分析（利用GSE151177数据集，包含13例人PSO皮肤和5例健康志愿者皮肤），通过Seurat包进行细胞分群、CytoTRACE发育轨迹分析及pySCENIC转录因子（TF）活性分析；4）两种机器学习算法（LASSO回归和SVM-RFE）筛选诊断特征生物标志物，并结合逻辑回归模型和受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断效能；5）分子对接技术评估生物标志物与不饱和脂肪酸的结合能力；6）体外细胞实验：利用IL-22或LPS刺激人永生化角质形成细胞（HaCaT）建立银屑病样细胞模型，通过siRNA敲低COX7C后，采用CCK-8、EdU检测细胞增殖，采用qRT-PCR和ELISA检测炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-23、IL-17A、TNF-α）的mRNA和蛋白水平。
**研究结果**
**3.1 OB是寻常型PSO的高风险因素**
通过双向MR分析，发现OB（OR=1.123，95% CI=1.032–1.221，p=0.007）是寻常型PSO发展的高风险因素，而反向MR分析未发现PSO相关疾病与OB的因果关系。
**3.2 19个PSO-OB关键基因对PSO具有诊断特异性**
在PSO测试集中鉴定出279个DEGs，WGCNA筛选出1716个枢纽基因，与OB相关基因取交集后获得19个PSO-OB关键基因（如EIF4A1、COX7C、PLIN1等）。在验证集中，所有基因的AUC>0.7且表达差异显著（p<0.001），表明其稳定性和特异性。
**3.3 PSO与19个关键基因与脂质代谢通路异常激活密切相关**
通过GSVA和GSEA分析，发现PSO样本中脂质代谢相关通路（如不饱和脂肪酸生物合成、α-亚麻酸代谢等）显著富集。GO和KEGG富集分析显示，19个关键基因主要参与脂质分解过程、产热和Ras信号通路。
**3.4 PSO皮肤细胞组成及细胞类型分子标志物**
ScRNA-seq分析将PSO皮肤细胞分为13个细胞簇（包括成熟DC、KC.S.Granulosum、KC.S.Spinosum、巨噬细胞、黑色素细胞、NK细胞、T细胞、KC.S.Basale、Treg等），并鉴定了各细胞簇的分子标志物（如CD74、SPRR2A、DCT等）。
**3.5 COX7C在PSO皮肤细胞中显著相关并富集**
CytoTRACE分析显示，COX7C是对细胞发育轨迹影响最大的PSO-OB基因，并在PSO皮肤细胞中显著富集。
**3.6 调控PSO皮肤细胞异质性的24个转录因子**
研究人员鉴定出24个对PSO细胞亚型影响最大的TFs（如ATF4、NFKB1、JUNB等），其中ATF4在KC和T细胞亚群中高调控活性。
**3.7 PSO皮肤细胞亚型在脂质代谢中功能富集**
从代谢角度评估发现，KC、巨噬细胞和成熟DC在萜类骨架生物合成、类固醇激素生物合成、丙酸酯代谢和N-聚糖生物合成等脂质代谢通路中表现出特异性功能多样性。
**3.8 PSO-OB的六个诊断特征生物标志物**
通过LASSO和SVM-RFE算法，从19个关键基因中筛选出6个重叠特征基因（AATF、COX7C、GHRH、KCNA3、PCSK1、PLIN1）。逻辑回归诊断模型AUC为0.843，各基因AUC均>0.95，显示出高诊断效能。
**3.9 COX7C在银屑病细胞中显著上调并促进增殖**
在IL-22或LPS刺激的HaCaT细胞中，COX7C mRNA水平显著上调（12 h为关键时间点）。siRNA敲低COX7C后，CCK-8和EdU实验均证实细胞活力及增殖能力显著下降（p<0.001），表明COX7C正向调控银屑病样细胞的异常增殖。
**3.10 COX7C正向调控PSO中的炎症反应**
在IL-22和LPS模型中，敲低COX7C后，促炎因子IL-1β、IL-6、IL-23、IL-17A和TNF-α的mRNA和蛋白水平均显著降低（p<0.05至p<0.001），证明COX7C通过同步调控转录和蛋白表达水平正向调控PSO炎症反应。
**讨论与结论**
本研究通过整合生物信息学分析和功能验证，证实OB是PSO的独立高风险因素，并鉴定出19个PSO-OB关键基因，其中6个（AATF、COX7C、GHRH、KCNA3、PCSK1、PLIN1）可作为诊断生物标志物。COX7C在银屑病样角质形成细胞中显著上调，促进细胞增殖并正向调控炎症反应（通过IL-1β、IL-6、IL-23、IL-17A、TNF-α）。分子对接显示COX7C与多种不饱和脂肪酸（如二十二碳六烯酸、共轭亚油酸）具有强结合活性，提示其参与脂质代谢异常。研究结论：OB引起的脂质代谢紊乱是PSO发病的关键始动因素；COX7C可作为肥胖伴PSO患者的潜在诊断生物标志物和治疗靶点。后续研究需通过临床样本验证和体内动物实验进一步确认其临床诊断效能和治疗潜力，并探索COX7C调控脂质代谢和炎症反应的具体通路。
