综述：新HER2靶向治疗在乳腺癌中的心脏毒性：发生率和比较风险的系统评价和荟萃分析

《The Breast》：Cardiotoxicity of Newer HER2-Directed Therapies in Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Incidence and Comparative Risk

　　

目的：本系统评价和荟萃分析旨在评估新HER2靶向治疗与传统曲妥珠单抗（trastuzumab）方案相比的心脏毒性（cardiotoxicity）发生率和比较风险，并分析不同药物类别、临床亚组和监测策略之间的差异。材料与方法：研究人员检索了PubMed、Embase、CENTRAL和Scopus数据库（2005-2025年），纳入随机对照试验（RCT）和前瞻性研究报告新HER2靶向治疗的心脏结局。通过单臂研究和RCT干预组计算合并心脏毒性发生率，并使用随机效应模型从RCT中计算风险比（RR）。按药物类别、蒽环类药物暴露、HER2类别、年龄和心脏监测频率进行亚组分析。证据质量采用GRADE评估。结果：共纳入58项研究（35,984例患者）。合并心脏毒性发生率为5.08%（95%置信区间[CI] 3.37%–7.58%），其中左心室射血分数（LVEF）下降发生率为4.68%，其他心脏事件发生率均低于1%。在32项RCT中，新HER2靶向治疗与基于曲妥珠单抗的比较方案（包括曲妥珠单抗单药或联合化疗，含或不含帕妥珠单抗[pertuzumab]）相比，心脏毒性无显著差异（RR 0.97；95% CI 0.73–1.29）。亚组分析显示研究特征间存在差异，其中心脏监测频率较高的研究观察到更高的发生率（8.15%；95% CI 3.13%–19.61%，P > 0.05）。结论：新HER2靶向治疗的心脏毒性较低，严重事件罕见，且与传统曲妥珠单抗方案相比未见超额风险。这些发现支持其心脏安全性，但提示需要标准化监测和统一的心脏毒性定义。

**引言**
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的主要原因，2022年约有670,000例死亡。约15%–20%的乳腺癌过度表达人表皮生长因子受体2（HER2），这是一种与侵袭性行为和不良预后相关的分子亚型。HER2靶向治疗的引入彻底改变了治疗格局，使HER2阳性乳腺癌成为一种更可治疗的疾病，并显著改善了生存结局。曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种针对HER2受体的单克隆抗体，于1998年获批，标志着HER2阳性乳腺癌治疗的里程碑。然而，对曲妥珠单抗的原发性和获得性耐药促使了其他HER2靶向治疗的发展，包括新型单克隆抗体（如帕妥珠单抗[pertuzumab]）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体-药物偶联物（ADC），这些药物现已被广泛纳入标准临床实践。尽管取得了这些进展，心脏毒性仍是HER2靶向治疗的重要限制因素。HER2信号通路在维持正常心脏功能中起关键作用，其阻断可导致左心室收缩功能障碍（LVSD）甚至临床心力衰竭。左心室射血分数（LVEF）下降可能导致治疗中断或终止，从而阻碍患者获得充分治疗获益。研究表明，这些新型HER2靶向治疗（包括帕妥珠单抗和ADC如曲妥珠单抗恩美新[T-DM1]和曲妥珠单抗德鲁替康[T-DXd]）可能与较低的心脏毒性发生率相关。例如，汇总分析显示接受这些药物治疗的患者中症状性心脏事件发生率低于2%。然而，研究设计、随访时间和心脏毒性定义的不同使得直接比较不同药物类别间的风险变得困难。这些新型HER2靶向治疗的广泛应用拓宽了治疗选择并改善了临床结局，但其长期心脏效应尚未完全明确。现有数据大多来自异质性试验，这些试验在样本量、心脏监测频率和心脏毒性定义上存在差异。因此，本系统评价和荟萃分析旨在总结新型HER2靶向治疗与传统基于曲妥珠单抗的比较方案（包括曲妥珠单抗单药或联合化疗，含或不含帕妥珠单抗）相关的心脏毒性发生率和比较风险，以帮助优化治疗决策、指导心脏监测实践，并指出需要进一步研究的领域。

**材料与方法**
本系统评价遵循《系统评价和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020声明进行，方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册：CRD420251146525。

**纳入标准**
纳入评估新型HER2靶向治疗心脏安全性的临床研究，研究对象为经组织学或细胞学确诊为HER2阳性、HER2低表达或HER2超低表达的成年乳腺癌患者（≥18岁）。合格研究设计包括随机对照试验（RCT；II–IV期）、前瞻性队列研究和单臂临床试验，至少使用一种HER2靶向药物（包括ADC、单克隆抗体或TKI）。纳入研究必须报告至少一项心脏安全性结局，如症状性心力衰竭、LVEF下降、QTc间期延长、心律失常、心肌炎、心脏死亡、主要不良心脏事件（MACE）或归因于心脏毒性的治疗调整（剂量减少、中断或终止）。本综述聚焦于超出曲妥珠单抗单药治疗的HER2靶向治疗，单独评估曲妥珠单抗单药的研究除非用作对照，否则不予纳入。比较分析中，对照组包括传统基于曲妥珠单抗的方案（曲妥珠单抗单药或联合化疗，含或不含帕妥珠单抗）。主要目标是估计新型HER2靶向治疗在乳腺癌中合并的心脏毒性发生率和相对风险，次要目标是探讨潜在效应修正因素和临床变量，如年龄、既往蒽环类药物暴露、HER2疾病类别、治疗类型、患者年龄和心脏监测频率。

**心脏毒性症状定义**
症状性心力衰竭定义为基于《不良事件通用术语标准》（CTCAE）分级或研究特定标准的心力衰竭临床诊断。LVEF下降定义为方案规定的降低，如从基线下降≥10%至低于50%，或研究定义的阈值。QTc间期延长定义为QTc ≥480 ms、≥CTCAE 3级或根据研究标准。心律失常包括任何新诊断的房性或室性心律失常或传导异常。心肌炎定义为基于临床诊断、影像学或活检确认，符合各研究标准。心脏死亡定义为直接归因于心脏原因的死亡。MACE定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心力衰竭住院的复合终点。归因于心脏毒性的治疗终止或中断定义为任何直接归因于心脏不良事件的剂量减少、暂时治疗暂停或永久终止。

**检索策略**
检索PubMed、Embase、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）和Scopus，使用自由词和医学主题词（MeSH），覆盖2005年1月至2025年9月，限英文文献。检索策略包括与HER2乳腺癌、HER2靶向治疗（如ADC、单克隆抗体和TKI）以及心脏安全性结局相关的术语。各数据库的完整检索策略见补充文件。

**数据收集与分析**
两名评审员独立筛选研究标题和摘要，随后独立评估潜在合格研究的全文，分歧通过与第三名评审员讨论解决。两名评审员独立提取数据：研究标识符、发表年份、研究设计、患者数量与特征、HER2靶向治疗类型、治疗持续时间、随访期、心脏监测方法以及各研究中的心脏毒性定义和结局。两名评审员独立评估偏倚风险：RCT使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具，非随机研究使用ROBINS-I工具，每个领域评为低风险、中等风险或高风险，分歧通过共识解决。偏倚风险汇总图使用robvis工具生成。在适当情况下收集定量数据进行荟萃分析。使用随机效应模型（DerSimonian–Laird）估算合并心脏毒性发生率（来自单臂研究和RCT干预组），以每100例患者表示并附95%置信区间（CI）。同时使用随机效应模型计算各心脏毒性结局的合并发生率。由于心脏毒性结局定义在不同研究间存在差异（包括LVEF下降阈值、QTc延长标准、心肌炎定义、心律失常分类和治疗终止标准），研究人员提取各研究中的定义并在可行时进行协调。比较分析通过汇集RCT中的风险比（RR）及其95% CI进行，使用随机效应模型比较新型HER2靶向治疗与传统基于曲妥珠单抗的比较方案。当报告风险比（HR）时，单独汇集。统计异质性使用I²和τ²统计量评估，并在适当时报告预测区间。敏感性分析排除高偏倚风险研究、仅摘要研究和短期随访研究（<3个月）。通过目视检查漏斗图提示发表偏倚，并在至少有10项研究可用时使用Egger回归检验进行统计检验。所有统计分析在R软件中进行（meta、metafor和dmetar包）。

**亚组分析**
根据预先指定的临床和治疗相关变量进行亚组分析，包括药物类别（ADC、TKI或单克隆抗体）、单个治疗药物、单药治疗与联合治疗、既往蒽环类药物暴露、HER2表达类别（阳性vs低表达）、患者年龄组（<55岁或≥55岁）和心脏监测频率（≤8–9周或>9周）。每个亚组使用随机效应模型计算合并估计值。

**证据分级**
使用GRADE五个领域（偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚）评估心脏毒性结局的整体证据质量，按GRADE方法分为高、中、低或极低。结果总结在证据汇总表中。

**结果**
**新型HER2靶向治疗的效果**
**总体心脏毒性**
汇集58项研究（包括22,339例接受新型HER2靶向治疗的患者）的数据，心脏毒性发生率为5.08%（95% CI 3.37%–7.58%），存在显著异质性（I² = 95.6%，τ² = 2.3197）。Egger检验检测到小研究效应（p = 0.0258），与漏斗图观察到的不对称性一致。

**各心脏毒性结局**
特定心脏结局的合并发生率估计显示：LVEF下降发生率为4.68%（95% CI 3.35%–6.52%）；症状性心力衰竭、QTc间期延长、心律失常、心肌炎、MACE和心脏死亡等事件罕见，每个发生率均低于1%，且置信区间较窄；归因于心脏毒性的治疗终止发生率为0.54%（95% CI 0.36%–0.81%）；复合心脏终点发生率为0.73%（95% CI 0.50%–1.06%）。各结局定义、发生率估计和证据质量评级见表2。